《Transplantation and Cellular Therapy》：Allogeneic stem cells transplantation in children, adolescents and young adults previously treated by tisagenlecleucel for B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia: a French retrospective SFGM-TC study
编辑推荐：
背景：Tisagenlecleucel已改变了儿童、青少年及年轻成人（AYA）复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的预后。然而，50%的患者会复发。在CAR-T细胞治疗后，应考虑在复发或CAR-T细胞持久性丧失的情况下进行异基因造血干细
背景：Tisagenlecleucel已改变了儿童、青少年及年轻成人（AYA）复发/难治性（R/R）B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的预后。然而，50%的患者会复发。在CAR-T细胞治疗后，应考虑在复发或CAR-T细胞持久性丧失的情况下进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
目的：本研究旨在识别真实世界临床实践中tisagenlecleucel后allo-HSCT的当前适应证，并描述患者的结局。
研究设计：这项全国性回顾性研究纳入了法国SFCE（法国儿童及青少年癌症与白血病学会）中心中接受CAR-T细胞（tisagenlecleucel）治疗后行allo-HSCT的R/R B-ALL儿童/AYA患者。
结果：40例患者因早期失败/复发（n=23）、B细胞再生障碍（BCA）丧失（n=13）、持续性血细胞减少（n=2）和巩固治疗（n=2）在CAR-T细胞治疗后接受了allo-HSCT。12例患者既往曾接受过allo-HSCT。两年无复发生存率（RFS）为46%（95% CI: 32–66%），总生存率（OS）为57%（95% CI: 43–76%），复发累积发生率（CIR）为31%（95% CI: 16–47%），非复发死亡率（NRM）为23%（95% CI: 11–37%）。10例患者在完全缓解状态下死于并发症。在多变量分析中，BCA丧失与更好的OS相关（77%，95% CI: 57–100%；风险比（HR）=0.30；p=0.046）。CAR-T细胞治疗前的高肿瘤负荷与更高的CIR相关（HR=10.43；p=0.026）。既往allo-HSCT未显著影响生存。
结论：CAR-T细胞治疗后的allo-HSCT是可行的，且在BCA丧失病例中可获得更有利的结局。然而，高NRM仍是主要关注点。本研究有助于识别在allo-HSCT后需要更多监测的患者，或识别在CAR-T细胞治疗后复发时需采用替代策略的患者。
论文解读：CAR-T细胞治疗后异基因造血干细胞移植在儿童、青少年及年轻成人B-ALL中的疗效与安全性
一、研究背景与目的
CD19靶向的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法彻底改变了儿童、青少年及年轻成人（AYA）复发/难治性（R/R）B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的预后格局。Tisagenlecleucel（tisa-cel）作为第二代含4-1BB共刺激结构域的CD19 CAR-T细胞，自2017年和2018年起分别在美国和欧洲获批用于26岁以下、难治性或异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后首次复发或二次及以上复发的B-ALL患者。关键性临床试验ELIANA报告了超过90%的优异总缓解率。然而，多项真实世界研究显示，约半数获得完全缓解（CR）的患者在CAR-T细胞输注后复发，非缓解和复发后患者的预后极差。早期B细胞再生障碍（BCA）丧失是复发风险升高的重要因素，BCA作为CAR-T细胞功能丧失的替代标志物，常与CD19阳性复发风险相关。尽管4-1BB共刺激结构域理论上支持CAR-T细胞长期持续存在，但约半数患者在输注后6个月内即丧失BCA，提示CAR-T细胞功能早期丧失。为降低BCA丧失后的复发风险或治疗无应答，allo-HSCT常为首选方案，尤其对于既往未接受过allo-HSCT的患者。然而，这些患者经过多线治疗，部分曾接受首次移植，可能增加毒性和治疗相关死亡率（TRM），且该策略的风险与获益尚未经过前瞻性评估。因此，本研究旨在描述法国SFCE和AYA中心（纳入SFGM-TC）中接受tisa-cel后行allo-HSCT的儿童和AYA患者的结局，评估该手术在不同适应证下的安全性和有效性。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项多中心回顾性分析，纳入2016年至2022年6月间接受tisa-cel治疗、并于2023年7月前接受allo-HSCT且移植后随访至少6个月的26岁以下R/R B-ALL患者。入组标准包括对既往治疗难治、二次及以上复发或allo-HSCT后首次复发。部分患者纳入CASSIOPEIA试验（NCT03876769）。高危遗传学疾病定义为存在KMT2A重排、t(1;19)、t(17;19)、TP53突变或单倍体/亚单倍体。数据通过EBMT PROMISE数据库和病历回顾性收集。主要技术方法包括：CAR-T细胞输注前采用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴细胞清除化疗（LD）；通过骨髓涂片、流式细胞术和RQ-PCR评估缓解状态和微小残留病（MRD）；采用ASTCT共识分级细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统事件；按月监测BCA至输注后3个月，随后按季度监测至12个月；采用Kaplan-Meier估计法和Aalen-Johansen估计法分析生存和竞争风险事件；采用单变量和多变量Cox比例风险模型识别预后因素。
三、主要研究结果
CAR-T细胞输注时的患者特征：共40例患者纳入研究，中位年龄9岁（范围1-24岁），其中儿童26例（65%），AYA 14例（35%）。12例（30%）患者既往接受过allo-HSCT。6例（15%）存在高危遗传学疾病。CAR-T细胞输注前，18例（45%）骨髓原始细胞≥5%。D28时全部40例（100%）获得形态学CR/CRi，34例（85%）MRD阴性。
CAR-T细胞输注后的反应与毒性：28例（70%）发生CRS，其中8例（20%）为3级以上；10例（25%）发生可逆性神经系统事件，4例（10%）为3级以上；15例（37%）需ICU管理。D28时14例（35%）出现中性粒细胞减少，15例（37%）出现血小板减少。
allo-HSCT的适应证及移植前特征：移植适应证包括复发（n=20，50%）、BCA早期丧失（n=13，33%）、CAR-T细胞早期失败（n=3，8%）、持续性血细胞减少（n=2，5%）和巩固治疗（n=2，5%）。复发队列中，20例患者中有16例（70%）在CAR-T细胞后接受了免疫治疗（blinatumomab、inotuzumab或化疗）以在移植前达到CR。23例复发/难治患者中，20例有可评估的CD19状态，其中11例（48%）为CD19阴性，9例（39%）为CD19阳性。
allo-HSCT手术特征：中位时间从CAR-T细胞输注到allo-HSCT为6.3个月。移植供者来源包括HLA相合供者（n=23，57%）和HLA不合或半相合亲缘供者（n=17，42%）。83%的患者（n=33）接受清髓性预处理（MAC），80%（n=32）使用全身照射（TBI）。中位中性粒细胞植入时间为19天，血小板植入时间为24天。
移植后患者结局：移植后M1评估的33例患者中，31例（78%）处于MRD阴性的CR状态。中位随访11个月后，2年OS为57%（95%CI:43%-76%），RFS为46%（95%CI:32-66%），GRFS为36%（95%CI:23%-56%），CIR为31%（95%CI:16%-47%），CI-NRM为23%（95%CI:11%-37%）。18例（45%）患者死亡，其中10例（25%）在CR/CRi状态下死于移植相关并发症。
移植毒性：急性移植物抗宿主病（aGVHD）见于17例（43%），肝窦阻塞综合征（SOS）见于13例（33%），其中5例（13%）为3级以上。SOS患者中7例（53%）移植前接受过inotuzumab。慢性GVHD（cGVHD）见于7例（17%）。毒性谱在不同移植适应证间无显著差异。
既往allo-HSCT患者：12例（30%）患者在CAR-T细胞前接受过首次移植，首次与第二次移植中位间隔29个月。无既往移植患者的2年OS为58%（95%CI:42%-81%），有既往移植患者为55%（95%CI:32%-94%）。第二次allo-HSCT未显著增加NRM风险（csHR=0.62，p=0.54）。
移植后预后因素：复发队列的2年OS为40%（95%CI:23%-71%），CIR为41%；BCA丧失队列的2年OS为77%（95%CI:57%-100%），CIR为16%；早期失败队列2年内全部存活，仅1例复发。多变量分析显示，BCA丧失与更好的OS独立相关（HR=0.30，p=0.046）；CAR-T细胞前高肿瘤负荷（骨髓原始细胞≥5%）是复发的唯一独立危险因素（csHR=10.43，p=0.026）。
移植后复发的治疗：11例患者移植后复发，中位复发时间6.3个月，2年OS为24%。其中2例患者成功接受了第二次CD19 CAR-T细胞治疗（分别于移植后17个月和10个月重新采集白细胞），1例在维持治疗后达到CR3并存活19.5个月，另1例达到MRD阴性CR并存活20个月。
四、讨论与结论
研究人员指出，allo-HSCT是达到MRD阴性缓解的R/R B-ALL患者的标准治疗。既往研究如CHOP组的回顾性研究显示，26例CAR19后首次移植巩固治疗的患者3年OS、CIR和NRM分别为95%、5%和5%，提示巩固性移植的良好结局。然而，本研究显示高肿瘤负荷患者即使接受移植，复发风险仍较高，提示移植不能完全克服CAR-T前疾病负荷的不良影响，这些患者需要更密切的监测。BCA早期丧失是CD19阳性复发的重要危险因素，本研究证实该适应证下移植可获得最佳OS，且大多数患者无需桥接治疗即可直接移植，避免了增加重度预处理患者的治疗负担。既往allo-HSCT不影响移植后生存，但第二次移植多发生在首次移植29个月后，提示晚期复发患者可能从第二次移植中获益，而早期复发患者或可考虑供者来源CAR-T细胞等替代策略。复发队列中70%的患者在移植前接受了免疫治疗，其2年CI-NRM（31%）高于BCA丧失队列（15%），提示复发队列患者预处理更重、毒性风险更高。移植前肿瘤负荷是复发的独立危险因素，而BCA丧失是OS改善的独立预测因素。研究结论认为，CAR-T细胞治疗后针对BCA早期丧失、复发或早期失败进行allo-HSCT是潜在有效的治疗选择，但高NRM仍是主要关注点。本研究为多中心、基于人群的真实世界证据，尽管存在回顾性设计、样本量较小等局限性，但为CAR-T细胞治疗后allo-HSCT的角色和结局提供了临床相关的参考依据。
