rVSV-ΔG-EBOV-GP-NiV-G（PHV02）复制型重组水疱性口炎病毒疫苗预防尼帕病毒病：风险/收益评估的标准化模板与关键考量

《Vaccine》：rVSV-ΔG-EBOV-GP-Nipah-G (also designated PHV02) replication-competent, recombinant vesicular stomatitis virus vaccine for prevention of Nipah virus disease: Standardized template with key considerations for a risk/benefit assessment

　　

一种表达埃博拉病毒（Ebola virus）糖蛋白（glycoprotein，GP）的重组水疱性口炎病毒（recombinant vesicular stomatitis virus，rVSV）已被批准用于埃博拉的预防性免疫（Ervebo?，Merck & Co.）。研究人员对rVSV-EBOV载体进行了修饰，使其额外表达尼帕病毒（Nipah virus，NiV）的附着糖蛋白（glycoprotein，G）。NiV是一种蝙蝠传播的亨尼帕病毒，在南亚和东南亚地区呈地方性/流行性流行，可导致致命性脑炎和肺炎。rVSV-EBOV-GP-NiV-G疫苗候选株（“PHV02”）是一种独特的嵌合病毒，其嗜性和免疫学特性来源于野生型（wild-type，wt）水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）亲本、rVSV-EBOV-GP载体和NiV G转基因供体。EBOV GP介导与细胞膜的融合并促进病毒进入，而NiV G蛋白则介导病毒与细胞的附着，并作为刺激NiV特异性免疫的抗原。本综述聚焦于与该载体和疫苗候选株相关的临床与环境安全性、免疫原性和有效性特征。研究人员采用Brighton Collaboration按技术进行疫苗风险-收益评估（Benefit-Risk Assessment of VAccines by TechnolOgy，BRAVATO）标准化模板，更新了rVSV-EBOV载体（先前已发表[1]）以及目前正处于临床试验阶段的新型PHV02 NiV疫苗候选株的关键特征和风险。该模板提供了丰富的信息来源，并可作为相关文献的指南。尽管鉴于载体已有更广泛的数据，PHV02 NiV疫苗与骨架rVSV-EBOV载体的类比具有参考价值，但该模板强调，从监管角度看，PHV02是一种新型构建体，其针对的是一种具有独特特征和发病机制的不同疾病。当rVSV-EBOV（载体）与PHV02（疫苗）的非临床和临床结果之间存在相似性和可比性时，读者应意识到这些结论的局限性。标准化模板的预期用途是提供一个连贯的参考，使疫苗开发者和监管审评人员能够了解针对NiV的新疫苗候选株在人类群体中未来使用相关的特征、收益和风险，并将其与针对不同适应症（埃博拉病毒）的、由相同（rVSV）载体系统构建的已批准疫苗进行比较和对照。系统化的模板结构应有助于论文的实用性。

**论文解读：基于BRAVATO模板的rVSV-NiV（PHV02）疫苗风险收益评估**

**1. 研究背景与问题**

尼帕病毒（Nipah virus，NiV）是亨尼帕病毒属（Henipavirus）成员，为蝙蝠传播的人畜共患病原体，在南亚和东南亚地区反复引起人间疫情。NiV感染可导致严重肺炎、脑炎和病毒性脓毒症，病死率高达40%–75%，并具备人传人能力，被世界卫生组织列为优先研发的病原体之一。目前尚无获批的NiV人用疫苗，临床开发中的候选疫苗包括亚单位疫苗、mRNA疫苗、腺病毒载体疫苗以及重组水疱性口炎病毒（recombinant vesicular stomatitis virus，rVSV）载体疫苗。其中，基于已获批埃博拉疫苗Ervebo?（rVSV-EBOV-GP）骨架构建的表达NiV附着糖蛋白G的复制型重组病毒rVSV-ΔG-EBOV-GP-NiV-G（研发代号PHV02）已进入临床试验。然而，由于PHV02是复制型病毒载体，其安全性除需评估免疫原性和有效性外，还须关注神经毒力、排毒传播、遗传稳定性以及环境释放风险。尽管rVSV-EBOV载体已有大量非临床和临床数据，但PHV02在遗传构成、靶向疾病和发病机制方面均与载体存在差异，需要在统一的标准化框架下进行全面的风险收益评估。

**2. 研究目的**

本研究旨在应用Brighton Collaboration的按技术进行疫苗风险-收益评估（Benefit-Risk Assessment of VAccines by TechnolOgy，BRAVATO）标准化模板，更新rVSV-EBOV载体的特征信息，并系统总结新型NiV疫苗候选株PHV02的载体来源、减毒机制、临床前毒理学、免疫原性、保护效力、人体临床试验安全性及风险特征，为疫苗开发者与监管机构提供参考。

**3. 主要技术方法**

研究人员系统检索并整合了rVSV-EBOV载体和PHV02疫苗的公开与非公开文献数据。核心方法包括：采用BRAVATO模板v3.0结构化整理载体和疫苗的关键信息；通过反向遗传学构建嵌合病毒，删除VSV的G蛋白编码基因并以埃博拉病毒（Ebola virus，EBOV）糖蛋白（glycoprotein，GP）替代，并在下游插入NiV G蛋白基因；在叙利亚仓鼠、非洲绿猴（African green monkey，AGM）和雪貂等动物模型中开展攻毒保护实验、神经毒力实验（脑内接种）和生物分布研究；两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅰ期临床试验（NCT05178901和NCT06221813）纳入181名健康成人，其中136名接受PHV02，45名接受安慰剂，评估了剂量递增下的安全性、反应原性、病毒血症和排毒以及中和抗体应答。样本队列来源为美国健康成人，部分非临床数据来自NIH洛基山实验室的AGM模型研究。

**4. 研究结果**

**4.1 NiV及相关亨尼帕病毒的特征**

NiV属于副黏病毒科（Paramyxoviridae）单股负链RNA病毒。亨尼帕病毒在旧大陆广泛分布，其中NiV是目前唯一明确存在人际传播的成员。NiV有马来西亚和孟加拉两个主要进化枝，二者的G蛋白氨基酸序列同源性高达98.5%。由于G蛋白高度保守，抗原变异预计不会影响疫苗的广谱覆盖。NiV可通过蝙蝠直接传播、经中间宿主（如猪）传播以及人际传播，具有大流行潜力。

**4.2 rVSV-EBOV作为载体的安全性记录**

已获批的Ervebo?疫苗（即rVSV-EBOV）在超过16,000名临床试验参与者中显示安全且耐受性良好，单剂免疫后对EBOV疾病具有100%有效性。大量数据表明该载体不具有神经侵袭性，在非人灵长类中未见神经毒力，且无法感染节肢动物细胞。Ervebo?的临床使用经验为PHV02的开发提供了重要的安全性参照。

**4.3 PHV02的构建与特性**

PHV02以rVSV-EBOV为载体骨架，额外表达NiV G蛋白。EBOV GP介导病毒包膜与细胞膜的融合，NiV G则负责与ephrin-B2/B3受体结合并作为主要免疫原。该疫苗在Vero细胞中生产，制剂含10 mM Tris（pH 7.2）和0.25%重组人白蛋白。PHV02保留了复制能力，在人体内可产生短暂的病毒血症和低水平排毒。

**4.4 减毒表型与神经毒力**

多项动物神经毒力研究表明，PHV02在成体小鼠和猕猴中高度减毒。在婴儿小鼠（8日龄）中，PHV02的脑内半数致死量（LD₅₀）为5.3 pfu，而rVSV-EBOV在100 pfu剂量下未见死亡，表明NiV G的表达增强了该疫苗对幼龄敏感宿主的神经毒力。然而，在食蟹猕猴（cynomolgus macaque）脑内接种比较研究中，PHV02的神经病理评分显著低于黄热病17DD疫苗，且无临床异常，提示其神经毒力风险低于已批准上市的黄热病疫苗。

**4.5 EBOV GP在疫苗中的作用**

EBOV GP对于病毒进入细胞是必需的，但不参与针对NiV的保护性免疫。仓鼠和AGM实验显示，rVSV-EBOV对照不能保护动物免受NiV攻毒。PHV02诱导的NiV中和抗体是保护的关键。针对EBOV GP产生的抗载体抗体可能对同源加强免疫有一定影响，但I期临床数据显示，间隔9–13个月后加强可产生32倍抗体上升，抗载体免疫并非阻碍。

**4.6 临床前保护效力**

在AGM模型中，单剂PHV02（2×10⁵ pfu或更低剂量）完全保护动物抵抗同源（孟加拉枝）和异源（马来西亚枝）NiV攻毒，且可交叉保护亨德拉病毒（Hendra virus，HeV）。在攻毒前7天免疫，动物仍可获得完全保护，提示固有免疫和快速记忆应答参与保护。保护性抗体阈值极低，血清阳转即可作为保护的相关指标。

**4.7 人体临床试验结果**

两项I期临床试验中，PHV02单剂接种后中和抗体血清阳转率在82%–93%之间，第29天几何平均滴度（geometric mean titer，GMT）为104–144，显著高于AGM模型中估算的保护阈值。第二剂接种后血清阳转率接近100%，但加强应答的倍数增幅受预存抗体影响而较低。不良事件多为轻至中度的注射部位疼痛、疲乏、肌痛和寒战，无疫苗相关的严重不良事件（serious adverse event，SAE）。未观察到寡关节炎或神经系统不良事件，皮肤/黏膜病变仅见于1.5%参与者。

**4.8 风险收益评估**

PHV02在健康成人中的风险收益比良好。其主要理论风险为NiV G蛋白表达带来的神经嗜性增强，但猕猴神经毒力研究未证实该风险。疫苗排毒水平低、持续时间短，传播风险可忽略。针对孕妇、儿童及免疫受损人群的数据尚缺乏，需在后续试验中重点评估。

**5. 讨论与结论**

研究人员通过BRAVATO模板系统梳理了PHV02疫苗的特征，认为该疫苗虽与rVSV-EBOV共享同一载体平台，但在监管上属于新型构建体，靶向疾病的发病机制和流行病学特征亦有差异。现有非临床和早期临床证据支持PHV02单剂免疫即可诱导高滴度NiV中和抗体，并在动物模型中提供完全保护。标准化模板有助于监管机构快速理解疫苗的关键属性，但需要认识到与载体类比结论的局限性。研究结论为：PHV02疫苗具有可接受的安全性、良好的免疫原性和临床前有效性，支持其进入进一步的临床开发，但须持续监测神经毒力相关不良事件，并优先开展儿童、孕妇等特殊人群的研究，为疫情应急使用做准备。