泰国政府制药组织（GPO）生产的COVID-19疫苗HXP-GPOVac（10 μg）的安全性及免疫原性：一项与VAXZEVRIA比较的III期双盲随机试验

《Vaccine》：Safety and immunogenicity of Thailand Government Pharmaceutical Organization (GPO) produced, COVID-19 vaccine, 10 μg HXP-GPOVac: A Phase III, double-blind, randomized trial in comparison with VAXZEVRIA

　　

尽管死亡率有所下降，由SARS-CoV-2引起的COVID-19仍然是全球重大的公共卫生关切。截至2025年4月1日，泰国累计报告约481万例确诊病例和34,743例死亡病例。除健康影响外，COVID-19大流行还扰乱了全球常规卫生服务和经济体系。 国内疫苗生产在加强泰国卫生安全和流行病防范方面发挥着重要作用。应对流行病的一个挑战，尤其是在发展中国家，是疫苗供应。为应对2004年泰国首次发现禽流感疫情，泰国部署了国家流感大流行防范战略计划，其中包括发展国内基于鸡胚的流感疫苗生产能力。这一增强的能力和生产自主性有助于更快速、更广泛地实现疫苗覆盖，降低国家发病率和死亡率，并为开发其他疫苗（包括针对SARS-CoV-2等新发病原体的疫苗）奠定基础。 COVID-19疫苗接种在降低发病率和死亡率方面发挥了至关重要的作用；仅泰国一国，在全国推广的前两年中估计就预防了300,234例死亡。WHO战略咨询专家组建议对高优先使用人群（包括老年人和重症COVID-19风险增加的成年人）进行再次接种。在泰国，政府制药组织（GPO）开发了HXP-GPOVac，一种在鸡胚中生产的新型嵌合灭活COVID-19疫苗。该疫苗采用了西奈山伊坎医学院与PATH及德克萨斯大学奥斯汀分校合作开发的新城疫病毒载体技术，表达包含六个脯氨酸突变（HexaPro，HXP）的稳定融合前构象SARS-CoV-2刺突蛋白。临床前研究表明，与其他现有COVID-19疫苗中使用的构建体相比，HXP构建体引发了更优的免疫原性。 一项I/II期临床试验（N = 455；NCT04764422）表明，HXP-GPOVac在各种剂量下均具有良好的安全性特征并诱导了高免疫原性。值得注意的是，10 μg剂量（0.5 mL）产生了最高的中和抗体滴度和血清转化率，因此被选用于本III期试验评估。此外，相同的NDV-HXP-S疫苗已在巴西由布坦坦研究所（Instituto Butantan）和在越南由疫苗与医学生物制品研究所（IVAC）在1-2期研究中开发并评估，结果显示其安全性特征可接受且具有免疫原性。 鉴于VAXZEVRIA（牛津-阿斯利康ChAdOx1 nCoV-19）第三剂已证实的临床效力，该疫苗在研究时已获得WHO紧急使用清单（EUL），研究人员使用VAXZEVRIA作为对照。因此，本III期试验旨在评估既往已接受两剂COVID-19疫苗基础免疫的个体中，额外接种一剂HXP-GPOVac与额外接种一剂VAXZEVRIA（在泰国广泛使用）相比的安全性和免疫原性。

论文解读文章

一、研究背景与研究目的

COVID-19大流行对全球公共卫生系统和经济体系造成了深远影响。尽管随着时间推移死亡率有所下降，SARS-CoV-2感染仍然是全球重要的健康威胁。截至2025年4月1日，泰国累计报告约481万例确诊病例和34,743例死亡。COVID-19疫苗接种在降低发病率和死亡率方面发挥了关键作用，仅泰国一国，全国推广前两年即估计预防了300,234例死亡。WHO战略咨询专家组建议对老年人和重症风险增加的成年人等高优先人群进行再次接种。

然而，发展中国家在应对流行病时面临的核心挑战之一是疫苗供应问题。为应对2004年首次发现的禽流感疫情，泰国部署了国家流感大流行防范战略计划，其中包括发展国内基于鸡胚的流感疫苗生产能力。这一能力建设为开发其他疫苗奠定了技术基础，包括针对SARS-CoV-2等新发病原体的疫苗。

在此背景下，泰国政府制药组织（GPO）开发了HXP-GPOVac——一种在鸡胚中生产的新型嵌合灭活COVID-19疫苗。该疫苗采用新城疫病毒（NDV）载体技术，表达含有六个脯氨酸突变（HexaPro，HXP）的稳定融合前构象SARS-CoV-2刺突蛋白。前期I/II期临床试验（N = 455；NCT04764422）显示，HXP-GPOVac具有良好的安全性特征和较高的免疫原性，其中10 μg剂量产生了最高的中和抗体滴度和血清转化率，因此被选定进入III期试验评估。本研究旨在评估既往已完成两剂COVID-19疫苗基础免疫的泰国成人中，额外接种一剂HXP-GPOVac与额外接种一剂已获WHO紧急使用清单的VAXZEVRIA（牛津-阿斯利康ChAdOx1 nCoV-19）相比的安全性和免疫原性。

二、研究设计与主要结论

这是一项前瞻性、双盲、随机、活性对照试验，在泰国那空拍侬府的两个中心（那空拍侬省医院和Nakae医院）开展。研究期间为2022年12月23日至2024年3月7日。共筛查4363人，最终4000名参与者按3:1比例随机分配至HXP-GPOVac组（N = 3000）或VAXZEVRIA组（N = 1000）。参与者按年龄分层：18–59岁占76.6%，≥60岁占23.4%。研究遵循《赫尔辛基宣言》并获泰国公共卫生部人类受试者研究伦理审查委员会批准（批准号12/2565）。

研究设置了两个共同主要终点：安全性方面，评估接种后前7天主动报告的局部和全身不良事件（AE）的数量和严重程度，以及整个研究期间所有非主动报告AE、严重不良事件（SAE）和特别关注不良事件（AESI）的发生情况；免疫原性方面，评估HXP-GPOVac相比VAXZEVRIA在接种后14天针对SARS-CoV-2假病毒（携带HXP-GPOVac株即Wuhan株刺突蛋白）的50%中和滴度（NT₅₀）几何平均浓度（GMC）的非劣效性，以及NT₅₀血清转化率（定义为较基线≥4倍升高）的百分比。非劣效性界值预设为GMC比值的95%置信区间（CI）下限大于0.67，血清转化率差异的95% CI下限大于?10%。

研究得出以下主要结论：HXP-GPOVac在14天时表现出对VAXZEVRIA的非劣效免疫原性，GMC比值为0.83（95% CI下限0.74，超过0.67的界值），血清转化率差异为?2.35个百分点（95% CI下限?8.72%，超过?10%的界值），两项共同主要免疫原性终点均达到非劣效标准。安全性方面，HXP-GPOVac组主动报告AE发生率（43.7%）显著低于VAXZEVRIA组（53.5%），严重AE（≥3级）比例低（0.9%）且两组间无显著差异，无SAE被认为与疫苗相关，未报告可疑非预期严重不良反应（SUSAR）或疫苗增强性疾病（VED）。研究支持HXP-GPOVac作为加强剂具有良好的耐受性和免疫原性，有助于泰国疫苗自主生产和流行病防范能力的提升。

三、关键技术与方法

研究人员采用的主要技术方法包括：1）随机双盲对照试验设计，以3:1比例分配至HXP-GPOVac或VAXZEVRIA组，按年龄分层（18–59岁和≥60岁），由独立统计师确保分配隐藏；2）假病毒中和试验（PNA），在印度转化健康科学技术研究所（THSTI）使用经过验证的检测方法测定针对SARS-CoV-2 Wuhan-Hu-1株的NT₅₀，并依据WHO国际标准转换为国际单位（IU/mL）；3）酶联免疫吸附试验（ELISA），检测针对刺突蛋白的免疫球蛋白G（抗S IgG）抗体浓度，转换为结合抗体单位（BAU/mL）；4）统计分析采用协方差分析模型（ANCOVA）评估GMC比值，采用混合效应重复测量模型（MMRM）评估抗体持久性，采用Cox比例风险模型估计相对疫苗效力；5）每两周主动随访监测COVID样疾病（CLI），对RT-PCR阳性标本进行病毒分离和刺突基因测序，使用WHO临床进展量表评估疾病严重程度。样本队列来源为泰国那空拍侬府两个中心的4000名参与者，其中636人（318人/组）组成反应原性和免疫原性队列，用于主动AE监测和免疫学评估。

四、研究结果

安全性与反应原性：在反应原性和免疫原性队列的符合方案（PP）人群中，HXP-GPOVac组前7天主动报告AE发生率为43.7%，显著低于VAXZEVRIA组的53.5%（p = 0.01）。大部分AE为1级（轻度），占46.1%；≥3级（重度）AE比例低（0.9%），两组间无显著差异（p = 0.10）。在安全性人群中，非主动报告AE（p = 0.41）和SAE（p = 0.42）比例在两组间均无统计学显著差异，非主动报告AE比例范围为11.0%–16.8%，多数为2级（中度）。无SAE被认为与疫苗相关，未报告SUSAR或VED。

免疫原性：单剂接种后14天，两组NT₅₀ GMC均大幅升高。HXP-GPOVac组GMC从基线75.5 IU/mL升至基线校正后920.68 IU/mL；VAXZEVRIA组从68.3 IU/mL升至1102.74 IU/mL。经ANCOVA校正后，GMC比值为0.83，95% CI下限0.74，超过非劣效界值0.67，达到非劣效标准。14天血清转化率HXP-GPOVac组为60.8%，VAXZEVRIA组为62.9%（p = 0.59），差异为?2.35个百分点，95% CI下限?8.72%，超过?10%界值，同样达到非劣效标准。在3、6、12个月时间点，VAXZEVRIA组的NT₅₀ GMC均持续高于HXP-GPOVac组，MMRM校正的GMC比值分别为0.59、0.65和0.63，95% CI完全低于1且低于非劣效界值0.67，提示HXP-GPOVac在长期抗体持久性方面劣于VAXZEVRIA。抗S IgG方面，VAXZEVRIA组GMC在各时间点均显著更高，但两组血清转化率在各时间点均无显著差异。

临床效力：在意向治疗（ITT）人群中，HXP-GPOVac组COVID-19累计发病率为44/3000（1.5%），VAXZEVRIA组为10/1000（1.0%），发病率分别为每100人年1.5例和1.0例，差异无统计学意义（p = 0.27）。相对疫苗效力（1 ? 风险比）为32%（95% CI：?35%, 66%），不具统计学意义。所有COVID-19病例均为轻症。研究未设计用于评估临床效力差异，该结果应视为探索性。

五、讨论与结论

讨论部分指出，HXP-GPOVac在14天时表现出对VAXZEVRIA的非劣效免疫原性，满足研究主要目标。安全性方面，HXP-GPOVac主动报告AE发生率显著更低，但严重AE比例无差异，无疫苗相关SAE，未报告SUSAR或VED，支持其良好的耐受性。然而，VAXZEVRIA诱导的抗体应答持续时间更长，各时间点抗体滴度均更高，这一差异的临床意义尚需进一步研究。研究人员强调，应区分基于检测的免疫原性等效与实际临床保护，免疫桥接是监管策略而非临床保护的直接测量。研究期间以抗原性分歧的Omicron谱系变异株流行为主，且未建立SARS-CoV-2的保护相关性标准，因此研究结果不应被解释为对当前流行变异株的当代疫苗效力证明。抗体滴度的快速上升随后下降的衰减趋势与灭活疫苗的特征一致。研究局限性包括：参与者为免疫功能正常且健康状况稳定的个体，限制了向免疫功能低下人群的推广；参与者来自泰国特定地区，可能存在选择偏倚；研究期间COVID-19发病率低，检测临床效力的效能不足；免疫原性检测使用祖先Wuhan株，限制了向当前流行变异株的推广。

研究结论为：HXP-GPOVac作为基础免疫后的额外接种剂，表现出良好的耐受性和免疫原性。NDV平台具有抗原更新的灵活性，是适应SARS-CoV-2变异株的有价值工具。该研究还加强了GPO的生产能力多样化，有助于泰国其他本地疫苗的开发，增强了泰国的流行病防范和疫苗自主能力。