《Vaccine》：Comparing two case definitions for including severe acute respiratory infection patients in influenza and COVID-19 vaccine effectiveness studies among older adults using the test-negative design: VEBIS hospital network, seven European countries, 2023/24
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本研究比较了两种重症急性呼吸道感染（SARI）病例定义（CD）——SARI-CD1（至少出现咳嗽、发热、呼吸困难、嗅觉丧失、味觉丧失或味觉障碍之一）与SARI-CD2（同时出现发热和咳嗽）——对基于检测阴性设计（TND）的流感疫苗有效性（IVE）和COVID-
本研究比较了两种重症急性呼吸道感染（SARI）病例定义（CD）——SARI-CD1（至少出现咳嗽、发热、呼吸困难、嗅觉丧失、味觉丧失或味觉障碍之一）与SARI-CD2（同时出现发热和咳嗽）——对基于检测阴性设计（TND）的流感疫苗有效性（IVE）和COVID-19疫苗有效性（CVE）估计值的影响。研究利用2023/24年度VEBIS医院网络中七个欧洲国家≥65岁住院患者数据，分别针对甲型H1N1pdm09流感、甲型H3N2流感和SARS-CoV-2进行分析。结果显示，对于甲型H3N2流感，两种病例定义下的疫苗有效性（VE）点估计差异始终小于10个百分点；对于甲型H1N1pdm09流感和SARS-CoV-2，总体VE差异分别为10%和11%，其中≥80岁年龄组差异更为显著（分别为19%和11%）。在接种后14–59天内，所有病原体的VE估计值几乎一致（差异≤2%），但在接种后60天以上，SARI-CD2通常产生更高的VE估计值。尽管95%置信区间（CI）相互重叠，但SARI-CD2下病例中疫苗接种比例略低，提示可能存在选择性纳入偏倚。研究人员得出结论：虽然总体上两种病例定义的VE差异不显著，但对于某些病原体和亚组，尤其是高龄人群和接种后较长时间间隔，病例定义选择可能导致VE估计值的差异。这些发现强调了在VE研究中一致报告和应用病例定义的重要性。
论文解读文章
一、研究背景与研究目的
在欧盟（EU）国家，由于流感病毒和SARS-CoV-2频繁发生遗传与抗原变异，许多国家已实施年度流感与COVID-19联合疫苗接种计划，并每年更新疫苗组分建议。监测疫苗有效性（VE）是评估免疫规划效果并为公共卫生决策提供依据的关键环节。自2022年起，疫苗有效性、疾病负担与影响研究（VEBIS）医院网络在11个EU国家的12个研究中心建立了统一的整合平台，采用检测阴性设计（TND）同步开展流感VE（IVE）和COVID-19 VE（CVE）研究。
在TND研究中，病例定义（CD）的选择至关重要，因为它决定了纳入人群的范围，并有助于确保病例和对照来自同一源人群，从而减少因就医行为差异导致的混杂偏倚。然而，若纳入所需的症状本身与病例状态和疫苗接种状态均相关，则CD可能引入选择偏倚并影响VE估计值。例如，更严格的CD可能排除症状减轻的已接种疫苗者，导致VE估计偏高；而更宽泛的CD则可能纳入这类人群，使VE估计偏低。
自COVID-19大流行以来，欧洲各国在监测和VE研究中使用了不同的SARI病例定义。VEBIS核心方案将SARI-CD1定义为入院≥24小时且至少出现咳嗽、发热、呼吸困难、嗅觉丧失、味觉丧失或味觉障碍之一；而世界卫生组织（WHO）的SARI-CD2则要求同时具备发热和咳嗽两个症状。SARI-CD2实际上是SARI-CD1的一个子集，即所有符合SARI-CD2的患者也必然符合SARI-CD1。
本研究旨在评估在2023–24季节中，使用SARI-CD1和SARI-CD2是否会影响对实验室确诊甲型H1N1pdm09流感、甲型H3N2流感的IVE以及对实验室确诊SARS-CoV-2的CVE估计值，从而为不同SARI CD应用下的VE研究解读和比较提供依据。
二、关键研究方法
研究人员采用了2023/24季末数据，来自VEBIS医院网络这一多中心、医院为基础的TND研究，覆盖11个EU国家的12个研究中心。分析限定于满足以下条件的SARI患者：年龄≥65岁、属于各国推荐的疫苗目标人群、入院前症状发作≤14天。研究进一步排除了未收集个体症状数据或无法回顾性重建两种CD的四家研究中心，最终七个国家纳入至少一项分析。IVE聚焦于甲型H1N1pdm09和甲型H3N2亚型特异性分析（因乙型流感在该季节循环有限），CVE针对SARS-CoV-2。病例定义为相应病原体RT-PCR阳性者，对照则为阴性者。疫苗接种状态按2023/24季节疫苗≥14天前接种界定。研究人员使用逻辑回归模型估计VE（1???aOR?×?100），调整年龄、性别、至少一种慢性病（糖尿病、心脏病、哮喘/肺病或免疫缺陷）、发病日期和国家等因素。通过计算SARI-CD2与SARI-CD1的VE点估计差值进行比较，将≥10个百分点视为潜在相关差异。此外，还按年龄组（65–79岁、≥80岁）和接种后时间（TSV）分层分析，并在必要时使用惩罚逻辑回归（Firth法）处理小样本偏倚。
三、研究结果
1. 患者特征与纳入情况
经筛选后，甲型H1N1pdm09流感分析中，SARI-CD1纳入3405例患者（来自六国），SARI-CD2纳入1401例（来自三国）；甲型H3N2分析中，SARI-CD1纳入3997例（五国），SARI-CD2纳入1718例（三国）；SARS-CoV-2分析中，SARI-CD1纳入4481例（五国），SARI-CD2纳入2095例（三国）。SARI-CD2纳入的患者数约为SARI-CD1的41%–47%。两种CD下，≥80岁患者比例为50%–55%，合并症报告率为86%–89%，ICU入住率3%–4%，院内死亡率6%–7%。SARI-CD2中实验室确诊病例比例略高。症状分布显示，SARI-CD1中最常见的表现为“发热+咳嗽”（43%–47%）和“仅咳嗽”（39%–45%）。
2. 疫苗有效性整体比较
对于甲型H1N1pdm09流感，SARI-CD1的总体VE为34%（95%CI 14%–49%），SARI-CD2为44%（95%CI 20%–61%），绝对差值为10%。对于甲型H3N2流感，两种CD的VE估计值相似，所有绝对差异均<10%。对于SARS-CoV-2，SARI-CD1的总体VE为29%（95%CI 11%–43%），SARI-CD2为40%（95%CI 17%–57%），绝对差值为11%。
3. 年龄分层结果
在65–79岁年龄组，所有病原体的VE差异均<10%。在≥80岁年龄组，甲型H1N1pdm09的VE差异达19%（SARI-CD1: 21%，SARI-CD2: 40%）；SARS-CoV-2的VE差异为11%（SARI-CD1: 33%，SARI-CD2: 44%）。
4. 接种后时间分层结果
在接种后14–59天内，所有病原体的VE估计值几乎相同（差异≤2%）。在60–119天期间，甲型H1N1pdm09的VE差异为18%（SARI-CD1: 4%，SARI-CD2: 22%），甲型H3N2为29%（SARI-CD1: –22%，SARI-CD2: 7%），SARS-CoV-2为12%（SARI-CD1: 34%，SARI-CD2: 46%）。在≥120天时，甲型H3N2差异为13%（SARI-CD1: 13%，SARI-CD2: 0%），SARS-CoV-2差异为42%（SARI-CD1: –10%，SARI-CD2: 32%）；甲型H1N1pdm09因样本量不足无法估计。
5. 敏感性分析结果
排除SARS-CoV-2阳性对照后，甲型H1N1pdm09的VE差异降至9%；排除流感阳性对照后，SARS-CoV-2的VE差异为10%。这些结果与主分析模式一致，表明敏感性分析未改变整体结论。
四、讨论与结论总结
讨论部分要点：
研究人员观察到，虽然95%置信区间（CI）广泛重叠，但SARI-CD2普遍产生略高的VE估计值。这种现象可能部分归因于：（1）已接种疫苗病例的差异性纳入——SARI-CD2中病例的疫苗接种比例略低，而对照的接种比例基本不变；（2）临床严重程度的选择性——SARI-CD2（要求发热和咳嗽）可能优先纳入临床表现更严重的患者，而既往研究表明更严重的结局往往伴随更高的VE估计值；（3）贡献国家及其循环分支/变异株的差异；（4）未测量的混杂因素（如既往免疫力或衰弱状态的差异）；（5）随机变异。
值得注意的是，发热在老年人中较少见，且疫苗接种也可能降低发热发生率，因此SARI-CD2可能系统性排除部分已接种疫苗的老年病例，从而提高其VE估计值。然而，描述性分析显示两种CD在年龄分布、合并症和临床结局方面差异很小，提示严重的代表性偏差不太可能。尽管差异方向一致，但由于样本量限制，无法完全排除随机变异的作用。
研究结论翻译：
本项比较病原体特异性分析显示，在欧洲医院TND研究中使用的两种SARI病例定义之间，VE无显著差异。对于甲型H3N2流感总体及各年龄组，以及在接种后14–60天内对所有三种病原体（甲型H1N1pdm09、甲型H3N2和SARS-CoV-2）和65–79岁成人群体，VE估计值相似（差异<10%）。然而，对于甲型H1N1pdm09流感和SARS-CoV-2，尤其是在最年长患者和接种后较长时间间隔的情况下，观察到SARI-CD2产生更高VE的信号，尽管所有比较中95%CI均重叠。此类信号提示，SARI病例定义可能与其他因素（如患者特征差异、循环分支/变异株、接种史或随机变异）共同导致VE估计值的变异性。这些发现强调了在VE研究中一致报告和应用病例定义的重要性。这不仅可能影响疫苗性能的解读和传播方式，还可能影响疫苗影响研究中由疫苗接种所避免的病例数的估算。
