早期经皮冷冻神经消融用于老年肋骨骨折患者疼痛控制：一项前瞻性随机对照临床试验

《Journal of the American Association of Nurse Practitioners》：Early Percutaneous Cryoneurolysis for Pain Control After Rib Fracture for Older Patients: A Prospective Randomized Clinical Trial

　　

背景：肋骨骨折是一种常见的创伤，多模式疼痛控制方案对于最佳治疗至关重要。在老年患者中，尽量减少治疗副作用非常重要。本研究的目的是确定在现有的多模式疼痛控制方案中加入CT引导下经皮冷冻神经消融术（CT-PCN）是否能减少老年患者肋骨骨折相关的疼痛。研究设计：一项前瞻性随机临床试验评估了在65岁及以上受伤成人的多模式肋骨骨折疼痛控制方案（标准治疗[SoC]）中加入CT-PCN的效果。因钝性创伤导致第3至9肋骨骨折的患者在入院后72小时内被随机分为CT-PCN联合标准治疗组或仅标准治疗组。主要结局是出院后24小时内深吸气时最高疼痛评分。次要结局包括住院时长、与肋骨相关的再入院情况、与干预相关的不良事件、吗啡毫克等效剂量使用、12项简短量表（SF-12）和McGill疼痛评分，在出院时及出院后1、3和12个月时进行评估。结果：共纳入110例患者（干预组56例，标准治疗组54例）。出院后24小时内两组间深吸气时最高疼痛评分无差异（干预组均值5.6[SD 2.4] vs 标准治疗组均值5.9[SD 2.4]；p=0.49），出院当日吗啡毫克等效剂量使用量亦无差异（干预组中位数24[IQR 6至45] vs 标准治疗组中位数15[IQR 4至34]；p=0.29）。在77例完成1个月随访的参与者中（干预组39例，标准治疗组38例），干预组患者平均数字疼痛评分高1分（干预组均值2.7[SD 2.4] vs 标准治疗组均值1.7[SD 1.8]；p=0.04），平均感觉疼痛评分高3.1分（95%CI 1.4至4.9；p<0.001）。结论：CT-PCN未减少与肋骨骨折相关的疼痛，且可能与出院后1个月内更差的躯体质量和对疼痛的情绪反应有关。肋骨骨折是创伤后常见的损伤。与肋骨骨折相关的不良结局随年龄增长而增加，早在第五个十年就会开始，并在65岁及以上患者中显著增加。正如肋骨骨折的形态存在一个连续谱系，治疗方法也同样多样，包括口服和静脉止痛药、局部区域镇痛以及手术稳定肋骨骨折。优化且个性化的多模式治疗方案能利用每种疼痛模式的优势，同时尽量减少副作用。副作用的减轻对老年人尤为重要，因为他们的医疗合并症、较低的药物分布容积和受损的清除能力会迅速累积，导致任何治疗都可能加重初始创伤。包括我们所在机构在内的多家机构已实施循证的多学科诊疗路径，以改善肋骨骨折患者的临床预后。这些诊疗路径可能对老年患者尤为有益。肋间神经冷冻神经消融术可能提供一种微创方法来提供长期疼痛控制。直接对神经施以低温可破坏神经轴突，导致远端神经发生Wallerian变性，而不破坏外周神经束膜或神经束膜组织。外周神经和束膜的保存为周围神经再生提供了支架，可实现通常持续3至6个月的可逆性麻醉。CT引导下肋间神经冷冻消融已被证明可减少胸廓切开术后慢性疼痛，病例报告也提示冷冻神经消融术可能有益于肋骨骨折患者。这些发现表明经皮CT引导下肋间神经冷冻消融术在肋骨骨折患者中可能具有潜在的应用价值。我们的假设是，在多模式疼痛控制方案中加入CT引导下经皮冷冻神经消融术可减少老年患者肋骨骨折相关的疼痛。方法：我们在美国外科学院一级创伤中心进行了一项前瞻性随机临床试验，以评估在现有65岁及以上受伤成人的多模式肋骨骨折疼痛控制方案（标准治疗[SoC]）中加入CT引导下经皮冷冻神经消融术的效果。该临床试验于2020年7月20日在clinicaltrials.gov上进行了前瞻性注册（NCT04482582）。遵循了CONSORT报告指南，并提供了CONSORT检查表（补充数字内容1，https://links.lww.com/JACS/A630）。因钝性创伤导致第3至9肋骨骨折的患者在入院后72小时内被随机分配接受CT引导下经皮冷冻神经消融术联合标准治疗，或仅接受标准治疗。行手术稳定肋骨骨折的患者被排除在外（补充数字内容2，https://links.lww.com/JACS/A631）。年龄小于65岁的患者被排除，因为有一项并行的临床试验正在评估超声引导下经皮冷冻神经消融术在年轻患者中的应用（NCT05330611）。选择CT引导下的冷冻神经消融术作为本研究是初期研究，因为在本机构研究构思和方案设计期间，CT引导下的冷冻神经消融术是唯一可用的冷冻神经消融术方式。其他排除标准包括：妊娠、监禁、无法与研究者交流或参与研究、无法对程序签署知情同意、深吸气时疼痛评分低于5分、影像学显示肋骨转移、格拉斯哥昏迷量表低于13分、肋骨骨折距横突少于3厘米、凝血功能障碍（国际标准化比值大于1.5，血小板计数小于100K），或无法耐受操作体位。患有经皮冷冻神经消融术特定禁忌证的患者，包括寒冷性荨麻疹、冷纤维蛋白原血症、冷球蛋白血症、阵发性寒冷性血红蛋白尿和雷诺病，均被排除。肋骨骨折严重程度根据现有命名法，通过放射学报告进行分配；如果某根肋骨有多处骨折，则记录更严重的骨折。主要结局是出院后24小时内深吸气（至少500 mL的激励式肺量计）时最高疼痛评分。疼痛评分由经过培训的老年急性护理创伤单元的护理人员在按照单元方案的标准下获取。由于资源限制，未在获取疼痛评分前标准化物理治疗和职业治疗参与的时间。次要结局包括住院时长、与干预相关的不良事件、吗啡毫克等效剂量使用、12项简短量表和McGill疼痛评分，在出院时及出院后1、3和12个月时进行评估。患者报告结局结果通过电话获取。与肋骨相关的再入院定义为因迟发性血胸或气胸、需要胸壁特异性疼痛控制、肺炎或脓胸而导致的再入院。患者在入院后72小时内由研究协调员随机分配至两组之一：（1）仅标准治疗（补充数字内容3，https://links.lww.com/JACS/A632）或（2）标准治疗加CT引导下经皮冷冻神经消融术。随机分配到干预组的患者需在72小时内接受治疗。临床试验团队使用计算机生成的随机化方法，该团队不参与患者护理。研究入组后按1:1的比例进行随机化。未实施盲法。随机分配到干预组的患者签署研究程序知情同意书，并被评估是否适合安全俯卧位或侧卧位。操作在介入放射学操作室内进行，使用西门子Somatom Definition Edge扫描仪（西门子医疗，德国埃尔朗根），采用间歇CT引导或CT透视。所有执行此操作的介入放射科医生均有5年以上的经皮冷冻消融术经验。操作在中等镇静（芬太尼和咪达唑仑）下进行。使用非增强CT识别受试者解剖结构，并在横断面视图中识别目标肋骨。给予局部麻醉，将Endocare 1.7毫米圆形冰针PerCryo冷冻探针（Varian Medical Systems，美国加利福尼亚州帕洛阿尔托）推进至第一个治疗层面，定位在目标肋骨下方约距横突3厘米处。按照研究方案，以30%气流进行90秒冷冻。尽可能消融受伤半侧胸壁第3至9肋骨的所有可及神经。治疗后行影像学检查以评估是否有新发或加重的血胸或气胸。入组患者和筛选失败患者的数据记录在REDCap中，并记录筛选失败原因。在30%和50%入组时，按照研究方案进行中期分析并发布结果。无患者或公众参与试验设计。先验样本量计算估计，在假设为标准差3和显著性水平0.05的情况下，110名参与者将有80%的检验效能来检测两组间平均疼痛评分2分的差异。使用独立样本t检验评估两组间的疼痛评分差异，但由于数据偏态，McGill情感疼痛评分使用Wilcoxon秩和检验进行比较。连续变量使用Wilcoxon秩和检验进行比较，分类变量使用卡方检验或Fisher精确检验进行分析。使用Wilcoxon符号秩检验评估干预患者疼痛的纵向变化。使用带有随机截距和随机斜率的线性混合效应模型评估两组间疼痛随时间变化的差异。为保留整体第一类错误率，采用了O'Brien-Fleming alpha消耗函数及两次预计划的中期分析，提供了调整后的显著性边界。对于最终分析，统计学显著性定义为双尾p值小于等于0.045。主要意向性治疗分析包括所有患者，无论其是否接受了分配的治疗。按方案分析排除了最终未进行冷冻神经消融术的干预患者。事后对以下患者进行了额外的亚组分析：（1）至少有一处移位性肋骨骨折的患者和（2）患侧第1、2、10、11或12肋骨至少有1处骨折的患者。使用SAS 9.4版进行统计分析。获得所有患者的书面知情同意书。本研究中未向患者提供任何补偿。按照胸壁损伤学会关于胸壁损伤研究的报告建议进行报告。获得机构审查委员会批准。结果：2021年6月29日至2024年4月15日期间，共接触370名受伤患者以邀请其参与本研究（图1）。127名患者同意入组。在127名同意的患者中，110名被纳入研究（56名干预组，54名标准治疗组）。其余17名因筛选失败（N=13）、在干预前退出（N=2）、被主要研究者排除（N=1）或偏离方案（N=1）而被排除。筛选失败的常见原因包括无法耐受俯卧位（4/13）、无法在研究时间范围内安排冷冻神经消融术（4/13）、骨折过于靠后无法定位（2/13）、无法遵循操作指令（2/13）以及创伤性脑损伤伴颅内出血进展（1/13）。为应对筛选失败率，于2023年10月1日启动了一项方案修正案，实施意向性治疗策略。在110名纳入研究的患者中，有7名作为意向性治疗患者被纳入。这些患者被归入干预组但未接受干预。图1. 患者纳入研究的CONSORT流程图。ITT，意向性治疗；LTFU，长期随访；PI，主要研究者；SoC，标准治疗。患者匹配良好（表1）。年龄中位数[IQR]为80[72至86]岁，女性占59例（54%）。所有患者均为钝性创伤，且大多数（N=82；75%）为跌倒后就诊。损伤严重程度评分中位数[IQR]为10[9至14]。肋骨骨折数量中位数[IQR]为5[3至6]，13名患者（12%）发生双侧骨折。71名（65%）患者至少有一处移位性骨折，3名（3%）患者有影像学连枷胸。入院时血胸和气胸很常见，分别有34名（31%）和25名（23%）患者存在这些情况。随机分组前，前24小时内的最高疼痛评分中位数为8[IQR 7至10]。

入院后前24小时内，每位患者的每日中位MME（吗啡毫克等效剂量）为25（四分位距12至42）。

表1. 各组的年龄特征、损伤情况、胸部特异性损伤、合并症、入组前疼痛治疗及入组前疼痛评分特征

| 特征 | 干预组（N=56） | 标准治疗组（N=54） |
|------|------|------|
| 年龄（岁），中位（四分位距） | 77（70–84） | 81（73–87） |
| 性别，女性，n（%） | 28（50） | 31（57） |
| COPD或哮喘，n（%） | 15（27） | 4（7） |
| BMI >30 kg/m2，n（%） | 3（5） | 6（11） |
| 当前吸烟者，n（%） | 2（4） | 0（0） |
| 糖尿病，n（%） | 12（21） | 10（19） |
| 既往肋骨折，n（%） | 10（18） | 7（13） |
| **损伤情况** | | |
| 损伤机制，n（%） | | |
| 　跌倒 | 39（70） | 43（80） |
| 　机动车 | 7（13） | 7（13） |
| 　摩托车 | 2（4） | 2（4） |
| 　自行车 | 6（11） | 2（4） |
| 　行人对汽车 | 1（2） | 0（0） |
| 　其他 | 1（2） | 0（0） |
| 损伤严重度评分，中位（四分位距） | 10（9–14） | 10（9–14） |
| 入院格拉斯哥昏迷量表，中位（四分位距） | 15（15–15） | 15（15–15） |
| 颅内出血，n（%） | 2（4） | 2（4） |
| 面部骨折，n（%） | 2（4） | 2（4） |
| 脊柱骨折，n（%） | 3（5） | 9（17） |
| 骨盆骨折，n（%） | 2（4） | 5（9） |
| 长骨骨折，n（%） | 2（4） | 6（11） |
| 实质器官损伤，n（%） | 0（0） | 3（6） |
| 多于1处其他损伤，n（%） | 0（0） | 7（13） |
| **胸壁特异性损伤** | | |
| 肋骨骨折总数，中位（四分位距） | 5（3–6） | 5（3–6） |
| 肋骨骨折侧别，n（%） | | |
| 　仅左侧 | 28（50） | 25（46） |
| 　仅右侧 | 21（38） | 23（43） |
| 　双侧 | 7（13） | 6（11） |
| 骨折位置，n（%）* | | |
| 　前部 | 28（50） | 18（33） |
| 　侧部 | 28（50） | 25（46） |
| 　后部 | 13（23） | 21（39） |
| 肋骨骨折严重程度，n（%）* | | |
| 　无移位 | 29（52） | 24（44） |
| 　错位 | 2（4） | 0（0） |
| 　移位 | 32（57） | 39（72） |
| X线透视浮动段存在，n（%） | 2（4） | 1（2） |
| 气胸存在，n（%） | 12（21） | 13（24） |
| 血胸存在，n（%） | 17（30） | 17（31） |
| 锁骨骨折存在，n（%） | 5（9） | 10（19） |
| 肩胛骨骨折存在，n（%） | 4（7） | 0（0） |
| **入组前变量** | | |
| 入院前24小时内每日阿片类药物等效剂量，中位（四分位距） | 25（15–41） | 25（8–47） |
| 连续肋间神经阻滞，n（%） | 1（2） | 2（4） |
| 利多卡因持续输注，n（%） | 4（7） | 6（11） |
| 利多卡因贴片，n（%） | 47（84） | 51（94） |
| 加巴喷丁，n（%） | 31（55） | 41（76） |
| NSAIDs，n（%） | 8（14） | 6（11） |
| 对乙酰氨基酚，n（%） | 49（88） | 50（93） |
| 前24小时最高疼痛评分，中位（四分位距） | 8（7–10） | 8（7–10） |
| 咳嗽，n（%） | | |
| 　无 | 18（36） | 16（34） |
| 　弱 | 12（24） | 16（34） |
| 　中度 | 15（30） | 13（28） |
| 　强 | 5（10） | 2（4） |
| 　缺失 | 6 | 7 |
| 激励式肺活量计，mL，中位（四分位距） | 1,000（500–1,500） | 1,000（500–1,500） |

意向治疗数据。*基于患者至少存在1处该位置或形态的骨折。四分位距。

两组之间住院或出院变量无差异（表2）。从急诊科到达至试验入组的时间两组间等效（干预组：中位1天（四分位距1至1天）vs 标准治疗组：中位1天（四分位距1至2天）；p=0.22）。在干预患者中，冷冻消融术在入院后中位31小时（四分位距22至55小时）内进行。接受冷冻消融术的肋间神经中位数量为5根（范围3至6根）。47名患者（96%）接受了5个节段（N=40）或6个节段（N=7）的冷冻治疗。25名患者（51%）接受了左侧冷冻消融术，21名（43%）接受了右侧冷冻消融术，3名（6%）接受了双侧冷冻消融术。干预后，与7名（13%）干预患者需要后续神经阻滞相比，19名（35%）标准治疗患者需要神经阻滞（p=0.005）。2名标准治疗患者因进行性血气胸需要胸腔闭式引流，2名干预患者也需要胸腔闭式引流；这些均未被认定为操作相关并发症。无患者需要气管插管。仅2名（4%）标准治疗患者在住院期间发生肺炎。

表2. 各组的住院时长和出院去向

| 特征 | 干预组（N=56） | 标准治疗组（N=54） | p值 |
|------|------|------|------|
| **住院变量** | | | |
| 住院时长，天，中位（四分位距） | 4（3–7） | 6（3–7） | 0.77 |
| 收入ICU，n（%） | 6（11） | 6（11） | 0.95 |
| **出院变量** | | | |
| 开具加巴喷丁，n（%） | 40（71） | 42（78） | 0.51 |
| 开具利多卡因贴片，n（%） | 44（79） | 48（89） | 0.20 |
| 开具NSAIDs，n（%） | 11（20） | 3（6） | 0.03 |
| 开具对乙酰氨基酚，n（%） | 52（93） | 51（94） | >0.99 |
| 出院前24小时最高疼痛评分，均值（标准差） | 5.6（2.4） | 5.9（2.4） | 0.49 |
| 出院当日口服阿片类药物使用>0 MME，n（%） | 46（82） | 46（85） | 0.80 |
| 出院当日口服MME，中位（四分位距） | 24（6–45） | 15（4–34） | 0.29 |

意向治疗数据。四分位距；MME，吗啡毫克等效剂量。

干预组患者的中位住院时长为4天（四分位距3至7天），标准治疗组患者为6天（四分位距3至7天）（p=0.77）。干预组患者与标准治疗组患者在出院去向方面无差异（干预组34例[61%] vs 标准治疗组29例[54%]出院回家；p=0.46）。两组间出院前最后24小时内深呼吸时最高疼痛评分无差异（干预组均值5.6[标准差2.4] vs 标准治疗组均值5.9[标准差2.4]；p=0.49）（图2）。两组间出院当日MME使用量无差异（干预组中位24[四分位距6至45] vs 标准治疗组中位15[四分位距4至34]；p=0.29；图3）。方案内分析结果一致。干预组患者出院时NSAIDs使用率更高（干预组11例[20%] vs 标准治疗组3例[6%]；p=0.03）。

图2. 从术前到12个月随访的疼痛情况。带有95%置信区间的误差线的平均疼痛评分：(A) 住院期间疼痛评分，(B) McGill现时疼痛强度（PPI）评分，(C) McGill感觉疼痛评分，(D) McGill情感疼痛评分。

图3. 从术前到12个月随访的阿片类药物使用情况。使用任何阿片类药物的患者比例。误差线表示95%置信区间。MME，吗啡毫克等效剂量。

在77名完成1个月随访的参与者中（39名干预组，38名标准治疗组），1个月时平均数字疼痛评分两组间存在显著差异（干预组均值2.7[标准差2.4] vs 标准治疗组均值：1.7[标准差1.8]；p=0.04；表3）。然而，方案内分析未发现两组间平均数字疼痛评分存在显著差异（p=0.07）。与标准治疗组相比，更多干预参与者1个月时仍在使用阿片类止痛药（32% vs 12%；p=0.01）。与标准治疗组相比，干预患者更可能仍需要加巴喷丁（45% vs 12%；p<0.001）。1个月时，SF-12躯体成分和精神成分评分两组间无显著差异。然而，干预参与者的平均感觉疼痛评分比标准治疗组高3.1分（95%CI 1.4至4.9；p<0.001），且情感评分显著更高（中位1[四分位距0至2] vs 0[四分位距0至0]；p=0.01）。

表3. 1个月、3个月和12个月随访时的疼痛药物使用和患者报告结局

| 特征 | 干预组（N=56） | 标准治疗组（N=54） | p值 |
|------|------|------|------|
| 1个月随访，n | 39 | 38 | |
| 仍使用加巴喷丁，n（%）* | 25（45） | 6（12） | <0.001 |
| 仍使用利多卡因贴片，n（%）* | 24（44） | 12（24） | 0.04 |
| 使用NSAIDs，n（%）* | 13（24） | 12（24） | 0.97 |
| 仍使用对乙酰氨基酚，n（%）* | 37（67） | 34（68） | 0.94 |
| McGill疼痛评分：PPI，均值（标准差）? | 2.7（2.4） | 1.7（1.8） | 0.04 |
| McGill疼痛评分：感觉，均值（标准差）? | 4.6（4.9） | 1.5（2.0） | <0.001 |
| McGill疼痛评分：情感，中位（四分位距）? | 1（0–2） | 0（0–0） | 0.01 |
| SF-12 PCS，中位（四分位距）? | 32.9（25.2–41.5） | 29.9（24.2–43.7） | 0.96 |
| SF-12 MCS，中位（四分位距）? | 55.1（49.7–58.1） | 55.7（46.1–60.1） | 0.72 |
| 使用口服阿片类药物，n（%）§ | 18（32） | 6（12） | 0.01 |
| 每日总MME，中位（四分位距）§ | 0（0–5） | 0（0–0） | 0.01 |
| **3个月随访** | | | |
| n | 35 | 37 | |
| 使用加巴喷丁，n（%）* | 12（23） | 6（13） | 0.20 |
| 使用利多卡因贴片，n（%）* | 14（26） | 3（6） | 0.008 |
| 使用NSAIDs，n（%）* | 12（23） | 5（11） | 0.11 |
| 使用对乙酰氨基酚，n（%）* | 21（40） | 18（38） | 0.89 |
| McGill疼痛评分：PPI，均值（标准差）? | 1.4（1.8） | 0.9（1.3） | 0.15 |
| McGill疼痛评分：感觉，均值（标准差）? | 1.0（1.4） | 0.6（1.7） | 0.32 |
| McGill疼痛评分：情感，中位（四分位距）? | 0（0–0） | 0（0–0） | 0.70 |
| SF-12 PCS，中位（四分位距）? | 51.4（43.0–53.6） | 48.0（29.9–55.5） | 0.36 |
| SF-12 MCS，中位（四分位距）? | 58.7（53.1–60.8） | 57.8（49.4–60.3） | 0.38 |
| 使用口服阿片类药物，n（%）§ | 4（8） | 1（2） | 0.37 |
| 每日总MME，中位（四分位距）§ | 0（0–0） | 0（0–0） | 0.20 |
| **12个月随访** | | | |
| n | 30 | 32 | |
| 使用加巴喷丁，n（%）* | 9（18） | 5（11） | 0.37 |
| 使用利多卡因贴片，n（%）* | 5（10） | 2（4） | 0.44 |
| 使用NSAIDs，n（%）* | 8（16） | 8（18） | 0.78 |
| 使用对乙酰氨基酚，n（%）* | 13（25） | 16（36） | 0.28 |
| McGill疼痛评分：PPI，均值（标准差）? | 0.6（1.1） | 0.6（1.3） | 0.87 |
| McGill疼痛评分：感觉，均值（标准差）? | 0.4（0.7） | 0.3（0.7） | 0.68 |
| McGill疼痛评分：情感，中位（四分位距）? | 0（0–0） | 0（0–0） | >0.99 |
| SF-12 PCS，中位（四分位距）? | 52.8（47.9–55.5） | 51.5（44.8–55.5） | 0.33 |
| SF-12 MCS，中位（四分位距）? | 57.8（53.2–60.7） | 59.7（55.9–61.6） | 0.07 |

意向治疗数据。
*非阿片类疼痛控制的数据来自病历，即使患者未完成随访。排除缺失数据后的样本量为：1个月随访：干预组55例，标准治疗组50例（利多卡因：n=49）；3个月随访：干预组53例，标准治疗组47例；12个月随访：干预组51例，标准治疗组45例。
?由于缺失数据，并非所有完成随访者都有McGill评分。实际样本量为：1个月随访：干预组39例，标准治疗组37例（PPI）、36例（感觉）和34例（情感）；3个月随访：干预组33例（PPI和情感）、34例（感觉），标准治疗组35例（PPI和感觉）、33例（情感）；12个月随访：干预组30例，标准治疗组31例。
?由于缺失数据，并非所有完成随访者都有SF-12评分。实际样本量为：1个月随访：干预组39例，标准治疗组36例；3个月随访：干预组35例，标准治疗组34例；12个月随访：干预组29例，标准治疗组31例。
§MME数据来自病历，即使患者未完成随访。排除缺失数据后的样本量为：1个月随访：干预组56例，标准治疗组51例；3个月随访：干预组53例，标准治疗组48例。
四分位距；MCS，精神成分评分；MME，吗啡毫克等效剂量；NA，不适用；PCS，躯体成分评分；PPI，现时疼痛强度；SoC，标准治疗。

在72名完成3个月随访的参与者中（35名干预组，37名标准治疗组），3个月时平均数字疼痛两组间无显著差异（干预组均值1.4[标准差1.8]，标准治疗组均值0.9[标准差1.3]；差值0.5[95%CI -0.2至1.3]；p=0.15）。与标准治疗患者相比，干预患者的利多卡因贴片使用率仍更高（干预组14例[26%] vs 标准治疗组3例[6%]；p=0.008）。3个月随访时McGill疼痛评分或SF-12无差异。

62名参与者完成了1年随访（30名干预组，32名标准治疗组）。1年时仅1名干预患者仍在使用阿片类止痛药。1年时两组间结局无差异。在初始住院1年后，仅标准治疗组中有1名患者因肋特异性原因再入院。住院后1年内有6名患者死亡（每组3例）。所有死亡均发生在随访期间，均未被归因于干预措施或创伤性肋骨折。失访患者的住院时长显著高于完成所有随访的患者（中位5天[四分位距3至7天] vs 4天[四分位距3至6天]；p=0.04）。

对71名患者（32名干预组，39名标准治疗组）具有1处或多处移位性肋骨折的亚组分析同样未发现两组间出院前最后24小时最高疼痛评分（干预组均值6.1[标准差2.2] vs 标准治疗组5.6[标准差2.5]；p=0.46）或出院当日MME使用量（干预组中位29.2[四分位距8至45] vs 标准治疗组中位15.0[四分位距4.1至30.0]；p=0.07）存在差异。与标准治疗组相比，1个月时干预组平均现时疼痛强度评分高1.3分（干预组均值3.0[标准差2.6] vs 标准治疗组均值1.6[标准差1.7]；p=0.03），平均感觉疼痛评分高4.2分（干预组均值5.7[标准差5.4] vs 标准治疗组均值1.5[标准差2.1]；p<0.001），且干预参与者情感疼痛评分分布更高（干预组中位1[四分位距0至2] vs 标准治疗组中位0[四分位距0至0]；p=0.003）。1个月时，与标准治疗患者相比，干预患者的每日阿片类药物使用量（以MME计）也更高（干预组中位0[四分位距0至6.6] vs 标准治疗组中位0[四分位距0至0]；p=0.02）。在移位性骨折患者亚组分析中，两组间的这些差异在3个月和1年随访时已消失。对51名患者（18名干预组，33名标准治疗组）具有第1、2、10、11和12肋额外骨折的亚组分析显示，出院时深呼吸最高疼痛评分或1个月随访时McGill疼痛评分各成分无差异。

**讨论**

与近期多项显示肋间神经冷冻消融术在肋骨折患者中具有获益的研究相反，我们未发现经皮冷冻消融术在减少肋骨折相关疼痛方面具有获益。出院前最后24小时内深呼吸时最高疼痛评分或出院时MME使用量在两组间无差异。接受肋间冷冻消融术的患者在住院出院后3个月内更可能需要NSAIDs、加巴喷丁、利多卡因贴片和阿片类止痛药，并且McGill感觉疼痛评分更差。尽管近期对将经皮冷冻消融术纳入肋骨折多模式疼痛控制方案中表现出极大热情，我们的发现表明这种热情需要有所收敛。

值得注意的是，两组间SF-12无差异，表明两组间与健康相关的生活质量等效。在受伤3个月后，躯体和心理健康评分均与美国普通人群相当。因此，在我们的人群中，患者通常能够恢复到一个良好的健康状态。然而，在受伤1个月后，接受干预的患者躯体质量及对疼痛的情绪反应更差，提示干预可能产生了不利影响。

在1年后，两组达到等效状态，并恢复了基线健康状态，脱离了阿片类药物的使用。令人感兴趣的是，与接受择期手术的患者相比，我们并未发现经皮冷冻神经消融术对老年肋骨骨折患者有益。在接受漏斗胸Nuss手术的儿童中，基于与历史队列相比疼痛评分和住院时间的显著改善，胸腔内冷冻神经消融术已 largely 成为疼痛控制的标准护理。25 同样地，在一项针对乳房切除术患者的随机、假对照研究中，Ilfeld及其同事26证明接受冷冻神经消融术的患者疼痛评分和阿片类药物使用量显著减少，这种效果持续至1年后。

这种差异存在多种潜在解释。对于接受择期手术的患者，疼痛主要源于手术切口的局部组织损伤；手术前神经本身应完好无损，冷冻神经消融术可在组织损伤前精准定位并阻断这些神经。26 然而，对于肋骨骨折患者，疼痛可能源于胸壁机械不稳定、骨膜和胸膜撕裂以及骨折肋端周围的持续微动，导致除神经损伤引起的神经病理性疼痛外，还产生躯体性和深部机械性伤害感受性疼痛。此外，肋骨骨折患者在操作前数小时至数天内常经历疼痛；肋间神经已在较高水平放电，冷冻神经消融术可能已因初始损伤而发生华勒变性。在此情况下，冷冻神经消融术可能造成"二次打击"，在已具备中枢敏化条件的区域放大轴突丢失、脱髓鞘和神经瘤形成。27 受损神经常在背根神经节上调钠通道和其他兴奋性受体。28,29 在这种炎症环境中，肋间冷冻神经消融术还可能导致异常再神经支配或异位神经元放电， potentially 加重神经病理性疼痛。28,29

未观察到益处也存在多种潜在解释。冷冻神经消融探针被放置在肋间间隙中，但探针可能未紧邻神经。较长的冷冻周期配合更高的气流可能改善疼痛控制。30,31 其次，胸部损伤更严重的患者被排除在外，因为这些患者通常在我们机构接受手术治疗。第三，我们的干预时机可能过晚。在手术治疗的肋骨骨折患者中，疼痛控制时间越短，预后越好。32 最后，CT引导下冷冻神经消融术作为疼痛控制方式可能实际不存在益处。

本研究存在多项局限性。首先，本研究在单一美国外科学院一级创伤中心进行；我们的发现可能无法推广到其他环境。其次，患者、治疗团队和干预团队均未设盲，这会引入偏倚。此外，鉴于这是一项干预性研究，安慰剂效应很可能存在，这可能人为增加对冷冻神经消融术益处的感知。33 第三，我们的研究仅包含65岁及以上的成人，这限制了CT引导下冷冻神经消融术技术在年轻人群中的解释。第四，鉴于患者需要俯卧位和镇静，这使我们的研究人群偏向于更健康的人群。第五，我们依赖CT引导进行经皮冷冻神经消融术的应用，其他可视化引导方法，如超声，可能产生不同结果。第六，尽管大多数患者在5至6个节段接受冷冻神经消融术，但少数患者仅接受3至4个节段，这可能稀释疗效。第七，随访时未进行体格检查，因此我们无法评估疼痛的皮节分布。第八，出院时深吸气时的最高疼痛可能无法捕捉峰值或临床相关的疼痛轨迹，并且本质上具有主观性。34 第九，为确保临床试验的实用性并减轻对机构资源的负担，我们依赖标准化护理疼痛评估，要求激励式肺量计至少500毫升，与我们的机构流程保持一致。然而，如果给定患者的某一干预组在进行疼痛评分采集前进行了更剧烈的体育活动（由物理治疗或职业治疗引起），这可能会引入偏倚。最后，尽管纳入了SF-12和McGill疼痛评分，但这些是通用工具，而非胸壁特异性工具。肋骨骨折特异性患者报告结局可能在捕捉胸壁特异性疾病负担方面更加敏感。

结论

CT引导下经皮冷冻神经消融术并未减轻与肋骨骨折相关的疼痛，当纳入多模式疼痛控制方案时，对老年人可能没有益处。经皮冷冻神经消融术可能与对疼痛的更差身体质量和情绪反应相关，导致出院后首月内疼痛药物使用量增加。

作者贡献

概念化：Forrester、Bessoff、Kothary
数据管理：Forrester、Abreo、King
形式化分析：Forrester、Abreo、Earley、King、Choi、Bessoff、Wang
资金获取：Forrester、Bessoff
调查研究：Forrester、Abreo、Flojo、Guthrie-Baker、Cardenas-Ledezma、Myers、Choi、Wang、Kesselman、Vezeridis、Picel、Kothary
方法论：Forrester、Abreo、Earley、King、Myers
项目管理：Forrester、Abreo
监督指导：Forrester、Kesselman、Vezeridis、Picel、Kothary
验证确认：Forrester、Abreo、Earley、King、Myers
初稿撰写：Forrester、Earley、Wang
审阅与编辑：Forrester、Abreo、Earley、Flojo、Guthrie-Baker、King、Cardenas-Ledezma、Myers、Choi、Bessoff、Wang、Kesselman、Vezeridis、Picel、Kothary
资源提供：Abreo、Flojo、Guthrie-Baker、Cardenas-Ledezma、Kesselman、Vezeridis、Picel、Kothary
软件支持：Earley、King
可视化呈现：King

致谢

我们感谢Renceh AB Flojo（BEng）、Sydney Guthrie-Baker（BS）、Sharon Cardenas-Ledezma（MPH）、Alexandra A Myers（BA）、Jeff Choi（MD, MS）、Kovi Bessoff（MD, PhD）和Simeng Wang（MD）在设计构思和患者招募方面提供的协助。我们还要感谢John Tamaresis、Balasubramanian Narashiman和Ling Yi在数据分析方面提供的咨询。