首发精神分裂症的血清代谢特征与潜在生物标志物：一项基于机器学习的探索性代谢组学研究

《Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry》：Serum metabolic characteristics and potential biomarkers of first-episode schizophrenia: An exploratory machine learning-based metabolomics study

　　

•五种甘油磷酸脂质在首次发作精神分裂症（FES）的区分中显示出探索性AUC>0.9。
•六种代谢物在抗精神病药物治疗后表现出与治疗相关的变化。
•贝叶斯网络分析和加权基因共表达网络分析揭示了代谢与临床指标之间的关联。
•三种共享代谢物表现出算法依赖性、跨数据集的区分能力。

**引言**

精神分裂症（SCZ）是一种病因不明的精神障碍，以严重的认知和行为损害为特征（Jauhar等，2022；Zhang等，2026b）。SCZ影响着全球约1%的人口，并与致残风险和自杀风险的增加相关，最终使预期寿命缩短约10至20年（McCutcheon等，2020）。目前，SCZ的诊断主要依赖于主观临床评估，往往缺乏客观标准，且易受诊断错误的影响（Davison等，2018）。鉴于早期诊断和干预对良好预后至关重要，寻找客观诊断生物标志物仍是迫切的临床优先事项。此外，尽管第二代抗精神病药物（SGAs）是标准的一线治疗方案，但患者在治疗效果上存在显著的个体间差异（Schneider-Thoma等，2025）。因此，探索生物标志物以动态监测治疗效果和预测患者预后同样关键。

代谢组学通过全面描绘小分子代谢物，能够直接捕获生物体的功能表型。与其他组学学科（如基因组学）不同，代谢组对环境变化更为敏感，更接近最终表型，使其成为识别疾病生物标志物和阐明病理机制的有力工具（Zhou和Zhong，2022）。在过去十年中，许多研究考察了SCZ患者的血液代谢谱，并报道了广泛的代谢紊乱（Yao等，2025）。迄今为止，大多数代谢组学研究聚焦于长期接受抗精神病药物治疗的患者，强调了关键多不饱和脂肪酸、脂质过氧化标志物和磷脂酰胆碱（PC）的紊乱（Davison等，2018；Wang等，2024a）。这些数据仅揭示了部分情况。它们无法可靠地区分精神分裂症的核心生物学特征，因为疾病进展和既往药物暴露可能轻易掩盖精神分裂症的主要生物学信号（Wang等，2024b）。相比之下，首次发作精神分裂症（FES）患者提供了更好的机会来捕捉SCZ的早期代谢特征，因为他们较少受到长期抗精神病药物暴露、治疗和生活方式相关混杂因素的影响。近期一项系统综述表明，FES或药物初始患者的代谢组模式与慢性治疗患者之间存在差异（Yao等，2025）。然而，早期阶段患者人群的研究仍然有限。现有证据表明，早期SCZ涉及脂质、氨基酸和神经递质相关通路的广泛代谢紊乱。已报道的差异代谢物包括天冬氨酸、肉碱、脱氧胆酸、PC、磷脂酰乙醇胺（PE）和γ-氨基丁酸（GABA）（de Filippis等，2026；Koike等，2014；Liu等，2021；Wang等，2024b）。综上所述，这些发现表明代谢改变在SCZ早期阶段已经存在，但仍需在首次发作或药物初始队列中开展进一步研究，以明确疾病特异性代谢特征。

然而，各研究之间仍存在大量异质性。多种代谢物（如胆固醇、肌酸、GABA和乳酸）的变化方向表现出不一致，部分发现甚至相互矛盾（Yao等，2025）。这种差异可能部分源于种族、地理和饮食的差异。既往研究还发现SCZ中的代谢特征可在不同种族群体间有所变化（Ye等，2024）。因此，考察特定区域人群的FES患者对于识别人群特异性代谢改变具有重要意义。中国潮汕地区具有相对独特的人口特征和饮食传统，为研究FES的早期代谢变化提供了有价值的研究环境。

抗精神病药物治疗对代谢网络也有深远影响。既往研究表明，抗精神病药物治疗后，羧酸是报道最多的差异代谢物类别，而PC则在脂质组学改变中占主导地位（Burghardt等，2023）。更重要的是，有效治疗可能部分逆转疾病驱动的代谢异常（Cao等，2019a；Song等，2023；Xuan等，2011）。例如，酪氨酸和γ-生育酚等关键代谢物表现出特征性的"V形"轨迹，在疾病发作时水平下降，但在有效SGAs治疗后显著恢复。这种动态模式表明，某些代谢物可能具有作为诊断标志物和治疗结局指标的双重潜在价值（Cao等，2019a；Song等，2023；Xuan等，2011）。

迄今为止，尚未建立稳健且一致用于SCZ诊断或监测抗精神病药物治疗反应的代谢生物标志物（metabomarkers）（Burghardt等，2023；Yao等，2025）。早期研究主要通过直接计算曲线下面积（AUC）或常规逻辑回归来评估生物标志物性能，通常缺乏对混杂因素的充分校正（Cao等，2019a；Song等，2023；Wang等，2024b）。然而，鉴于代谢组学数据样本量有限、维度高且存在强相关性，传统逻辑回归在捕捉复杂代谢特征方面存在一定局限性（Galal等，2022）。为更好地应对代谢组学数据的分析挑战，本研究将采用多种基于机器学习的建模方法。具体而言，采用Firth惩罚逻辑回归和贝叶斯回归以提高小样本条件下的估计稳定性，从而减少标准逻辑回归中常见的非收敛和偏差问题（Avali等，2014；Guan和Fu，2022；Mbona等，2025；Roberts等，2022）。此外，引入高级机器学习技术来处理代谢组学数据的高维数据结构，并评估候选生物标志物的区分潜力。综上所述，这些方法为识别与FES相关的代谢改变提供了更为稳健和客观的框架。

为弥补上述空白，本研究采用严格的病例对照设计，在FES患者接受SGAs治疗前后进行纵向随访。旨在描绘FES患者的血清代谢组谱，识别候选代谢生物标志物，并使用多种机器学习算法评估其探索性区分潜力。利用外部公开数据集进行了跨数据集整合分析，以考察共享代谢信号的一致性。最终，本研究旨在为其潜在的代谢机制提供新的见解，并为FES建立初步模型。

**研究片段**

**研究受试者**

患者组由在汕头大学心理健康教育中心接受治疗的FES住院患者组成。纳入标准如下：(1) 根据ICD-10标准确诊为SCZ；(2) 首次发作状态，定义为疾病初次发作或在入组前至少4周未使用药物；(3) 年龄18至60岁，且受教育程度至少为小学毕业。排除标准包括：(1) 严重躯体疾病（如心脏……

**人口学和临床特征**

研究流程图见图1。SCZ患者和健康对照（HCs）在年龄、性别或教育水平方面匹配良好，无显著差异（所有p > 0.05）。同样，两组在身体指标方面也无显著差异，包括身高（p = 0.717）、体重（p = 0.426）和BMI（p = 0.470）。然而，患者组表现出明显的认知损害，表现为MoCA评分显著低于对照组（p < 0.001）。抗精神病药物剂量已标准化为……

**主要发现概述**

利用LC-MS/MS，本研究系统描绘了FES患者疾病状态和SGAs治疗后的代谢谱。主要发现如下：(a) 脂质和氨基酸是两种状态下的主要差异代谢物。(b) 诊断性代谢生物标志物仅为甘油磷酸脂质，而治疗相关代谢生物标志物包括甘油磷酸脂质、类固醇相关分子、甘油脂质和短肽。(c) 贝叶斯网络……

**结论**

总之，这项探索性研究描述了与FES和SGAs治疗相关的血清代谢改变，特别是在脂质代谢方面。PG(18:1/18:1)、PG(16:0/18:1)、PE(16:0/16:0)、PC(22:5/15:0)和PC(20:4/15:0)区分了FES患者与健康对照，而PG(16:0/18:1)、PC(20:4/15:0)、PC(22:5/15:0)、Chol-S、DG(20:4/22:4)和PTNK表现出治疗相关的变化。网络分析和跨数据集分析为代谢发现提供了额外支持。靶向……

**CRediT作者贡献声明**

Xiao-Qian Peng：撰写–初稿，方法论，正式分析。Bingru Liu：正式分析。Weiyu Meng：正式分析。Jun Huang：正式分析。Qingying Zhang：正式分析。Liang Chen：正式分析。Kefeng Li：正式分析。Henry Hoi Yee Tong：正式分析。Xiangyang Zhang：正式分析。Jinling Zhang：监督，资源，项目管理，资金获取，概念化。Wen-Wang Rao：监督，资源，项目管理，资金……

**伦理声明**

所有参与者或其法定代表均已书面同意参与本研究并发表文章。已遵守参与者的隐私权。

本研究按照研究所在地的相关法律法规、法规框架和指南执行。本研究经汕头大学心理健康教育中心伦理委员会批准。（批准编号：2024021）

**伦理**

研究方案经汕头大学心理健康教育中心伦理委员会批准（编号：2024021）。所有参与者或其法定监护人均已签署书面知情同意书。

**资金支持**

本工作得到广东省自然科学基金（2025A1515012810）、广东省高等教育机构重点领域重点专项（2025ZDZX2020）、广东省普通高校教学质量与教学改革项目、澳门旅游大学内部研究资助（HHYT编号：RP/FCSD-03/2024；RWW编号：RP/FCA-22/2025）以及汕头市科技项目（编号：……）的支持。

**利益冲突声明**

作者声明，不存在已知的可能影响本文所报道工作的竞争性经济利益或个人关系。

**致谢**

我们感谢所有参与者的贡献。我们还想感谢武汉麦特美生物科技有限公司（武汉，中国）提供的代谢组学检测服务和技术支持。

Xiao-Qian Peng | Bingru Liu | Weiyu Meng | Jun Huang | Qingying Zhang | Liang Chen | Kefeng Li | Henry Hoi Yee Tong | Xiangyang Zhang | Jinling Zhang | Wen-Wang Rao