中枢和周围神经系统再髓鞘化的机制与治疗策略

《Progress in Neurobiology》：Mechanisms and Therapeutic Strategies for Central and Peripheral Remyelination

　　

摘要

髓鞘由髓鞘化胶质细胞产生，为神经元轴突提供代谢支持，同时加速电信号的传导。髓鞘化胶质细胞包括中枢神经系统（CNS）中的少突胶质细胞和外周神经系统（PNS）中的施万细胞，它们具有不同的发育起源和生物学特征，这些因素深刻影响其在脱髓鞘损伤后再生髓鞘的能力。在各种脱髓鞘疾病中，自身免疫性疾病、炎症或遗传缺陷导致的髓鞘和髓鞘化胶质细胞丧失会引发神经功能障碍。除了消除致病因素外，诱导和加速再髓鞘化是脱髓鞘疾病的关键治疗目标。在本综述中，我们首先总结并比较了中枢和外周神经系统再髓鞘化的分子机制，包括细胞外信号通路、转录调控和细胞间通讯。然后，我们重点介绍了常见的脱髓鞘疾病——新生儿脑白质损伤、多发性硬化症和遗传性外周神经病——的当前治疗方法及正在进行的临床试验。

段落摘要

主要观点

• 有效的治疗策略需要与疾病机制以及中枢神经系统（少突胶质细胞）和外周神经系统（施万细胞）髓鞘化的不同生物学特征相一致
• 免疫抑制与促分化药物联合使用的方法在增强再髓鞘化方面显示出前景
• 基因和RNA疗法为遗传性脱髓鞘疾病提供了精准医学策略

髓鞘是富含脂质的膜结构，包裹在轴突周围并形成电绝缘。

中枢神经系统再髓鞘化概述

中枢神经系统通常被认为比外周神经系统具有更有限的再生能力。然而，这一能力差异根据解剖位置、年龄和脱髓鞘的根本原因等因素会有很大变化（Fyfe, 2022, Orthmann-Murphy et al., 2020, Sim et al., 2002, Thornton et al., 2024）。虽然受损的神经元修复和再神经支配是造成这一限制的原因之一，但髓鞘损伤的程度也很关键，因为有效的再髓鞘化失败最终可能导致……

调节中枢神经系统再髓鞘化的分子机制

再髓鞘化与发育性髓鞘化共享许多核心机制，包括关键转录调控因子的激活和髓鞘蛋白的表达（如图1和表1所示）。然而，这两个过程之间存在显著差异。例如，PTEN缺失和NRG1过表达在发育过程中能增加髓鞘厚度，但在再髓鞘化过程中则不能（Brinkmann et al., 2008, Harrington et al., 2010）。此外，……的

转录因子

脱髓鞘损伤后的少突胶质细胞前体细胞（OPC）活化涉及上调发育过程中所需的转录因子，如Olig2、Nkx2.2和Sox10（Fancy et al., 2004, Pozniak et al., 2010, Shen et al., 2008, Watanabe et al., 2004）。Myrf作为髓鞘基因转录的主调控因子，同样在发育性髓鞘化和再生性髓鞘化中都是必需的（Duncan et al., 2017, Emery et al., 2009）。虽然这些发现表明再髓鞘化重现了关键的……方面

信号通路

在脱髓鞘损伤部位失调的微环境因素在某些疾病条件下会导致再生失败。Wnt信号通路通过延迟谱系决定和髓鞘形成的启动来负向调控发育性髓鞘化。Wnt信号的过度激活已被认为与脱髓鞘疾病中的再髓鞘化失败有关（Han et al., 2008, Xie et al., 2014）。多发性硬化症中的慢性脱髓鞘损伤和脑室周围……中的低髓鞘化损伤

表观遗传修饰

表观遗传修饰是少突胶质细胞分化和中枢神经系统再髓鞘化的强效调节因子。HDAC1/2介导的去乙酰化——一种主要的组蛋白修饰形式——通过抑制抑制性转录程序并在发育性髓鞘化和再生性髓鞘化中使髓鞘基因表达成为可能，对于少突胶质细胞分化是必需的（Shen et al., 2008, Ye et al., 2009）。此外，HDAC3通过与p300合作发挥情境依赖性作用，建立并维持……

其他中枢神经系统驻留细胞

脱髓鞘损伤会引起中枢神经系统驻留细胞的大量表型变化，特别是小胶质细胞和星形胶质细胞，它们在调节再髓鞘化中发挥关键作用。脱髓鞘损伤后小胶质细胞的一个关键早期功能是吞噬清除髓鞘碎片，而髓鞘碎片可以负向调节少突胶质细胞分化（Rawji et al., 2018, Sosa et al., 2013）。小胶质细胞还分泌各种细胞因子、趋化因子和生长因子，向少突胶质细胞谱系细胞发出信号以……

外周神经系统再髓鞘化概述

外周神经系统在损伤后表现出强大的神经和胶质成分再生能力。如前所述，在各种类型的外伤性和遗传性脱髓鞘疾病中，施万细胞产生的髓鞘是主要受损靶点，因此，维持和健康施万细胞的生成对外周神经系统髓鞘再生仍然至关重要。由于外周神经损伤中外周神经系统脱髓鞘和再髓鞘化的细胞和分子过程已得到相对充分的特征描述……

再髓鞘化施万细胞的细胞身份

在外周神经损伤修复过程中，分化型施万细胞（DSC）分化为再髓鞘化施万细胞。由于DSC具有增殖能力（Griffin and Thompson, 2008, Park et al., 2019），DSC的有丝分裂会产生两个子代施万细胞，每个都在再髓鞘化过程中发生分化。干细胞流入外周神经作为再髓鞘化施万细胞的来源似乎并不发生在神经修复过程中，这表明DSC的增殖能力足以补充……

调节施万细胞转化和再髓鞘化的信号通路

施万细胞再髓鞘化过程与调节施万细胞转分化为修复细胞的信号通路密切相关。许多综述已广泛介绍了施万细胞转分化的分子机制，特别是在神经损伤模型中（Jessen and Mirsky, 2022, Tricaud and Park, 2017）。在此我们概述施万细胞转分化的主要过程（见图3）。首先，DSC通过抑制髓鞘蛋白的表达（包括主……）来下调髓鞘成分。

转录因子

调控施万细胞转化（到DSC和再回到再髓鞘化施万细胞）的转录网络非常复杂，已被广泛综述（Han et al., 2025, Sock and Wegner, 2019）。为了再髓鞘化，DSC相关转录因子如c-Jun和Sox2的减弱可能是先决条件分子过程。c-Jun/Sox2与Krox20/Egr2之间的相互抑制控制是一种推测的机制，通过该机制RSC在再髓鞘化期间下调c-Jun/Sox2（Le et al., 2005）。

表观遗传修饰

组蛋白乙酰化/去乙酰化的表观遗传修饰是外周神经再髓鞘化的关键调节因子。HDAC2介导的真核延伸因子1A1去乙酰化对于在再髓鞘化期间维持Sox10在细胞核中是重要的（Duman et al., 2020）。Zeb2在DSC中抑制Notch信号，通过招募HDAC1/2促进核小体重塑，从而增强神经修复（L. M. N. Wu et al., 2016）。HDAC4和HDAC5的核定位导致冗余……

DSC与巨噬细胞的相互作用进行脱髓鞘和再髓鞘化

驻留巨噬细胞占外周神经总细胞数的2~5%，位于内神经管内（Stevens et al., 1989）。在脱髓鞘条件下，包括轴突损伤和炎性神经病，这些巨噬细胞被激活并参与脱髓鞘（Stevens et al., 1989）（如图4所示）。驻留巨噬细胞和DSC都通过分泌细胞因子招募循环单核细胞，浸润的单核细胞转化为巨噬细胞（Barrette et al., ...

脑白质疾病的当前和新兴疗法

脑白质损伤贯穿整个生命周期，反映了多样但常常汇聚的髓鞘破坏机制。虽然这不是本综述的重点，但值得注意的是，髓鞘功能障碍在越来越多的神经系统疾病中被认识，包括阿尔茨海默病、帕金森病和HIV相关神经疾病，这凸显了髓鞘生物学在发育和神经退行性背景中的广泛意义（Depp et ...

早产婴儿脑白质损伤

由脑血流不足引起的缺氧缺血性脑病（HIE）可导致局灶性或弥漫性脑室周围白质软化症、脑瘫和其他严重的神经缺陷（Bano et al., 2017）。HIE的特点是少突胶质细胞前体细胞和少突胶质细胞对氧化和代谢应激具有特殊脆弱性，导致兴奋性毒性和炎症信号诱导，可能导致细胞死亡或成熟停滞（Greco et al., 2020）。目前的标准护理方案为……

多发性硬化症

自1993年β-1b干扰素获批用于多发性硬化症治疗以来，大多数药理学研究都集中在调节或抑制免疫系统上（Melchor et al., 2019）。使用多发性硬化症的小鼠模型，如实验性自身免疫性脑脊髓炎，揭示了关键的致病步骤，包括T细胞介导的炎症。然而，单独针对T细胞的临床试验对复发型多发性硬化症证明无效（Oosten et al., 1997, Weinshenker et al., 1991）。目前最有效的……

炎性脱髓鞘神经病

目前急性炎性脱髓鞘性多发性神经病（AIDP）的一线治疗包括两种免疫抑制方式：静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（Alessandro et al., 2018）。其他免疫调节剂未显示临床疗效，尽管利妥昔单抗抗B细胞疗法最近在难治性AIDP和具有节点/节旁蛋白抗体的患者中进行了研究（Hu et al., 2022）。糖皮质激素不是AIDP的一线治疗，但对慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）有效……

遗传性脱髓鞘外周神经病

遗传性脱髓鞘外周神经病，如CMT（腓骨肌萎缩症），是由编码髓鞘和非髓鞘蛋白基因的多种突变引起的。这些疾病的病理特征是外周神经系统中的髓鞘异常或脱髓鞘，因此调节施万细胞分化一直是CMT的靶向治疗策略（Fridman and Saporta, 2021）。然而，之前旨在直接增强施万细胞分化的试验，如维生素C，未能证明临床疗效（Pareyson ...

结论

尽管中枢神经系统和外周神经系统在髓鞘修复功能上相同，但它们采用不同的再生策略，反映了在发育起源、细胞可塑性、轴突信号传导和组织环境方面的差异。在中枢神经系统中，驻留的OPC产生新的少突胶质细胞，其分化、存活和整合受局部损伤信号的塑造。相比之下，外周神经系统的施万细胞保留了显著的可塑性，可以重编程为DSC和RSC，然后再分化以再髓鞘化再生中的轴突。这些……

致谢

本研究得到了NIH/NINDS（2R01NS110859授予H.K.L.）、国家多发性硬化症协会（RG-1907-34551授予H.K.L.，FG-2407-43793授予J.Z.）、Petrello家族和由匿名捐赠者设立的Wallace资助（授予H.K.L.）以及韩国政府资助的国家研究基金会（MSIT RS-2023-00218515, RS-2025-00513787授予H.T.P.）的资助。图表使用BioRender创建。

利益冲突声明

所有作者确认不存在需要声明的利益冲突。

作者贡献声明

Cristobal Carlo D：撰写——初稿。Juyeon Jo：撰写——初稿，可视化，概念化。Hwan Tae Park：撰写——初稿，可视化。Da Jeong Jeong：可视化。Hyun Kyoung Lee：撰写——初稿，资源，概念化。Jiangshan Zhan：撰写——初稿，可视化，概念化。

竞争利益声明

作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些可能被认为会影响本文所报道的工作。

Jiangshan Zhan | Juyeon Jo | Carlo D. Cristobal | Da Jeong Jeong | Hwan Tae Park | Hyun Kyoung Lee