《Powder Technology》：Mechanistic insights into agglomeration in agitated filter dryers: The influence of process and material parameters
编辑推荐：
•建立了搅拌输入对团聚行为影响的机理性认识•水分含量在决定团聚程度方面发挥着显著作用•搅拌时间对团聚程度的影响随搅拌速度和填充水平而变，其中填充水平似乎是一个更为显著的因素引言活性药物成分（APIs）的生产涉及结晶后的多个下游处理步骤，如过滤、洗涤和干燥。干燥通常是最后一步，
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建立了搅拌输入对团聚行为影响的机理性认识
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水分含量在决定团聚程度方面发挥着显著作用
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搅拌时间对团聚程度的影响随搅拌速度和填充水平而变，其中填充水平似乎是一个更为显著的因素
引言
活性药物成分（APIs）的生产涉及结晶后的多个下游处理步骤，如过滤、洗涤和干燥。干燥通常是最后一步，用于将残余溶剂含量降至可接受水平，但它往往是整个生产过程中的瓶颈[1]。为了提高干燥效率，搅拌式过滤干燥机（AFDs）在许多行业中（包括制药行业）被广泛使用。这种集成设备可在单台设备中同时完成过滤和干燥，从而减少产品损失、减小占地面积并降低资本投资需求。与传统非搅拌式干燥机相比，AFDs还有许多优势，如改善传质速率、提高干燥速率以及增强均匀性。
尽管具有上述优势，但在干燥过程中原级颗粒仍可能出现不期望的团聚。理想情况下，API应在不改变结晶期间所赋予的物理性质的前提下完成干燥，以确保更好的控制性和下游制剂适用性。不期望的团聚可能导致产品不符合规格，需要进一步研磨，还可能导致批次卸料困难、循环时间延长，在严重情况下，由于硬质团聚体的形成甚至会对设备造成损坏[2]。
尽管AFDs中的不期望团聚是一个普遍存在的问题，但大多数研究侧重于特定参数的影响而非底层速率过程。在早期工作中，提出了第一个机理框架（图1），其中AFDs中的不期望团聚被描述为三个速率过程的函数：松散团聚体的形成、压实与合并以及液体桥的固化[3]。
.AFDs中的干燥本质上是一个涉及同时搅拌和传热的动态过程。虽然温度对水分含量和溶剂溶解度的影响已相对清楚，但搅拌输入的作用仍未得到充分探索。此前的研究通常认为搅拌对团聚程度的影响是线性的，较高的搅拌速度有利于增加破碎程度，从而减少团聚体[4]、[5]、[6]、[7]。Lekhal等人研究了氯化钾在水中干燥过程中搅拌速度的影响，观察到在较高的搅拌速度下颗粒的平均直径减小[4]。Sch?fer等人提出团聚行为是叶轮转速和功率输入的函数[8]。然而，不同研究中搅拌对粒径的影响并不一致，这表明材料性质可能在控制最终团聚行为方面起着关键作用。
搅拌速度对团聚的影响在不同材料之间存在差异，正如Lim等人[9]所展示的那样：将搅拌速度提高五倍导致NaHCO?的团聚体尺寸减小三倍，但对CaCO?的影响可忽略不计。对于CaCO?，在搅拌开始后即刻观察到滚雪球现象，虽然较高的搅拌速度有助于将团聚体破碎为较小的碎片，但无法完全消除团聚。在卡马西平水合物晶体的研究中也有类似观察，搅拌速度的提高对粒径分布（PSD）影响甚微[10]。这些结果与其他搅拌速度对最终PSD具有显著影响的研究形成对比，凸显了材料性质的重要性。这些材料和溶剂体系的差异可能影响团聚体的强度及其破碎倾向。这在湿法制粒文献中也得到了反映，一些研究报告在较高搅拌速度下获得较大的颗粒，而另一些则观察到破碎增加和颗粒尺寸减小[11]、[12]。
在本工作中，在恒定温度为25°C的条件下研究了不同搅拌条件下的团聚机理，有意将干燥影响降至最低。在此温度下，溶剂蒸发可忽略不计，因此湿滤饼的水分含量基本保持恒定。通过解耦热效应，本工作旨在提供机理层面的洞察，阐明搅拌输入本身如何影响团聚行为。团聚体尺寸数据将用于支持并完善图1中提出的机理。填充水平和混合效率对团聚程度的影响也进行了研究。
各章节摘要
材料
水杨酸（≥98%）购自VWR Chemicals，用作对水分敏感的模型API。选择该物质是由于其已知特性：在水中溶解度低、易于团聚以及类似典型API的性质。水杨酸粉末由具有针状形态的细颗粒组成。选择粒径小于106 μm的组分作为实验的主要材料。在分析实验结果时，任何超过106 μm的材料被归类为
20% MC下搅拌时间和速度的影响
在本研究的第一部分中，将水分含量（MC）为20%的湿滤饼在三种速度（50、75和100 rpm）下于恒定温度25°C进行了不同搅拌时间的搅拌。所有实验的平均水分含量（MC）为20.3 ± 1%，以最大限度减少因MC和液体饱和度不同而产生的团聚行为变异。图6展示了所有搅拌速度下d50值随时间的变化，搅拌时间为2至14分钟，每2分钟为一个增量。所有
结论
利用水杨酸-水体系进一步研究了搅拌输入对团聚行为的影响。团聚动力学随搅拌速度和时间的变化而变化，显示出不同的压实和合并速率。在最低叶轮转速下，初始破碎产生的细粒促进了后续团聚。相比之下，较高的转速导致团聚和破碎同时发生，表现为相对恒定的团聚体尺寸
CRediT作者贡献声明
Suruthi Gnanenthiran：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，项目管理，方法论，调查研究，数据整理，概念化。Christopher Hewitt：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取。Pari Rao：撰写——审阅与编辑，监督，项目管理，资金获取。Kate Pitt：撰写——审阅与编辑，验证，监督，项目管理，概念化。Rachel Smith：撰写——
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的竞争性经济利益或个人关系，这些利益或关系可能影响本文所报告的工作。
致谢
作者感谢英国工程和物理科学研究理事会（EPSRC）和未来连续制造与先进结晶研究中心（项目编号：EP/P006965/1）对本研究的资助。
Suruthi Gnanenthiran|Christopher Hewitt|Pari Rao|Kate Pitt|Rachel Smith
