类风湿关节炎患者的泛免疫炎症值与睡眠障碍

《Medical Care》：Pan-immune-inflammation value and sleep disturbances in rheumatoid arthritis

　　

本研究旨在评估泛免疫炎症值（PIV）与睡眠困难对类风湿关节炎（RA）的独立及协同效应。我们使用了2005至2020年美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的数据。PIV的计算公式为：（中性粒细胞计数 × 血小板计数 × 单核细胞计数）/ 淋巴细胞计数。睡眠困难通过一个自我报告的问题进行评估（NHANES条目SLQ050），而RA病例的确诊依赖于自我报告的医生诊断。通过多变量逻辑回归模型探究了PIV与睡眠相关RA易感性之间的关联，并采用限制性样条函数揭示潜在的线性关系。通过按人口统计学和临床亚组进行分层分析，进一步评估了效应修饰作用。分析队列共纳入27,398名参与者（2032例RA病例）。在完全调整的模型中，与最低PIV四分位数（Q1）相比，最高PIV四分位数（Q4）的RA风险增加了14.9%（OR = 1.149，95% CI: 1.007?1.312），而睡眠困难独立赋予59.8%的更高优势比（OR = 1.598，95% CI: 1.449?1.761）。交互分析显示，PIV与RA之间的关联受到睡眠困难的调节。本研究探讨了PIV升高、睡眠困难与RA之间的关联。然而，由于数据为横断面性质，无法推断因果关系。研究结果提示PIV与睡眠困难和RA风险之间存在相关性，但需要进一步的纵向研究来确立因果关系。

1. 引言

类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性疾病，通常影响关节，导致进行性损伤。该病最常见于30岁以上的成年人，女性在患病率上更高。[1] 该疾病对躯体残疾有显著贡献，并严重影响患者的生活质量。RA主要影响小的、对称的外周关节；然而，它也可能影响大的外周关节和其他器官组织，包括肺、心血管系统和神经系统。[2] RA的标志性病理特征是滑膜组织的异常增殖性炎症。这种慢性滑膜炎通过炎症细胞浸润和促炎因子的释放，引发关节软骨的进行性退化和骨基质的破坏，导致不可逆的结构关节畸形和功能丧失。[3,4] RA不仅影响躯体功能、减少患者的社会参与，还给患者家庭带来经济负担。[5] 然而，RA的进展和预后可以被管理和改善，有效的治疗和生活方式干预在其中发挥着关键作用。[6]

近期研究表明，一种新型免疫炎症评估指标——泛免疫炎症值（PIV），基于多维血液参数的整合，已被确立为系统性评估免疫炎症状态的关键生物标志物。这些参数的量化通过实施标准化公式实现，该公式纳入了中性粒细胞计数、单核细胞计数、血小板计数和淋巴细胞计数。[7] 这种方法克服了传统单一炎症指标的局限性，从而更精确地反映体内免疫炎症平衡的动态波动。作为全身炎症的综合指标，PIV用于评估各种疾病中免疫激活的强度，包括癌症、感染和自身免疫性疾病。[8] 在RA的背景下，高PIV水平反映了全身炎症的升高，这与疾病进展密切相关。[9–12] 虽然本研究表明PIV升高与RA风险增加相关，但重要的是要认识到PIV可能作为一种工具来识别高风险个体，从而可能指导早期干预策略。[13] 然而，仍需进一步研究评估降低PIV水平是否可以直接预防或改变RA的病程。[14,15]

睡眠是一种周期性、自发性和可逆的现象，占据人类寿命的三分之一。充足的睡眠有助于身体恢复、情绪调节，并影响代谢和大脑功能。[16] 超过7小时的延长睡眠时间被证明更有利于最佳健康。[17] 充足的睡眠与强健的免疫系统相关。相反，睡眠障碍已被证明会诱发免疫系统功能障碍并增加患各种疾病的风险。睡眠障碍是RA的一个未被充分认识的特征。[18,19] 夜间睡眠时间缩短在RA中很常见，而睡眠剥夺会增加早期RA的心血管风险。[20] 免疫系统对睡眠的敏感性增强，以及睡眠对免疫和炎症的调节作用，已被广泛记录。因此，改善睡眠质量有可能减少炎症并促进整体健康。[21]

自身免疫性疾病已被证明会增加炎症因子，早期症状可能包括睡眠障碍。确诊自身免疫性疾病的患者需要免疫治疗，这是一种能够抑制炎症并改善睡眠质量的治疗方式。[22] 因此，PIV与睡眠困难之间可能存在相互作用，从而导致RA。迄今为止，学术界尚未阐明PIV与睡眠困难在RA发病机制中相互作用的机制。虽然本研究确定了PIV、睡眠困难与RA之间的显著关联，但需要注意的是，研究的横断面设计限制了得出因果关系结论的能力。我们的研究结果提示相关性，但需要进一步的纵向或干预研究来澄清因果机制。本研究基于NHANES数据库，系统探索三者之间关联的研究是开创性的。这一发现为RA预防提供了新的干预靶点：一种多维策略（抗炎治疗结合改善睡眠的认知行为疗法）可能打破"炎症-睡眠障碍-关节破坏"的恶性循环。

2. 方法

2.1 数据选择与研究设计

本研究数据来自2005至2020年NHANES的公开数据库。所有参与者均提供了知情同意，数据通过疾病预防控制中心公开获取。

初始研究样本包括76,496名受访者，最终分析队列通过系统数据清洗得出。首先，排除有关RA诊断、PIV相关血液参数（中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞和血小板计数）以及睡眠困难评估数据缺失的受试者。其次，根据美国心脏协会标准，排除协变量信息不完整的受试者，包括人口统计学特征、临床指标和生活方式因素。排除人口统计学特征、临床指标和生活方式等协变量信息不完整的样本。排除年龄低于20岁的参与者。最终纳入27,398名符合条件的参与者，包括2032例经临床确诊的RA患者（图1）。

图1. 研究设计流程图。NHANES = 国家健康与营养检查调查，PIV = 泛免疫炎症值。

2.2 暴露与结局定义

2.2.1 PIV评估

PIV值通过以下公式计算得出：PIV = 中性粒细胞计数 × 血小板计数 × 单核细胞计数 / 淋巴细胞计数。[7]

2.2.2 睡眠困难评估

睡眠困难通过使用NHANES睡眠障碍问卷（变量SLQ050）中的单一自我报告条目确定："您是否曾告诉医生或其他健康专业人员您有睡眠困难？"回答"是"被归类为睡眠困难，回答"否"被归类为无睡眠困难。[23]

2.2.3 RA定义

RA病例从疾病问卷的医生自诊断中识别。确认"是否有医生或其他医疗保健专业人员曾告诉您患有关节炎？"回答"是"的参与者继续进行追问"被诊断的关节炎类型是什么？"确认此后续条目。明确报告"RA"的受访者被归类为RA病例。[24]

2.3 协变量评估

为了全面评估与RA相关的因素，我们纳入了人口统计学特征，包括年龄（<40岁，40?59岁，≥60岁）、性别（男、女）、种族（墨西哥裔美国人、其他西班牙裔、非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、其他种族）、教育水平（<9年级、9–11年级、高中毕业/GED或同等学历、部分大学课程或副学士学位、大学毕业生或以上）、贫困收入比（PIR <1，1–3，>3）。我们另外考虑了体质指数（BMI < 25，25–30，>30）、吸烟状态和饮酒状态。评估的合并症包括高血压、血脂异常、糖尿病和冠心病（均分类为是/否）。

2.4 统计分析

PIV被分为四分位数（Q1–Q4），从最低值到最高值。连续变量以均值 ± 标准误（SE）表示，分类变量以频率和百分比（%）表示。基线特征比较使用卡方检验（分类变量）和Student's t检验（连续变量）。我们采用多变量逻辑回归来考察PIV、睡眠困难与RA风险之间的关联，共三个逐步调整的模型。模型1为未调整的非调整模型。模型2为性别-年龄调整模型。模型3为完全调整模型，考虑了所有可用协变量。为了理解PIV与RA之间潜在的非线性关联，进行了限制性样条函数（RCS）分析。随后进行了亚组分析和交互分析，考虑以下因素：性别、年龄、种族、PIR、BMI、高血压、糖尿病、血脂异常和冠心病。

所有统计分析均使用IBM SPSS Statistics（版本27）和R软件（版本4.5.0）完成。所有假设检验均进行双侧分析，预定显著性阈值为P < .05。

3. 结果

3.1 参与者基本特征

研究队列共纳入27,398名参与者，其中7.42%（n = 2032）符合RA标准。总体人群平均年龄为50.90岁，包括13,263名男性（48.41%）和14,135名女性（51.59%）。对比分析显示，RA组年龄大于非RA组（62.51 ± 0.30岁 vs 49.97 ± 0.11岁，P < .001）。两组之间的人口统计学和临床特征存在显著差异（所有P < .05）。RA参与者的生活方式因素，包括当前吸烟状态和较高的BMI，更为普遍。RA组的合并症负担明显更大，糖尿病（22.19% vs 13.88%）、高血压（59.94% vs 36.91%）、血脂异常（52.36% vs 36.71%）和冠心病（8.56% vs 4.23%）的发生率更高。RA参与者中报告睡眠困难的比例更高（41.29% vs 26.53%）。与对照组相比，RA组的PIV显著升高（353.21 ± 8.13 vs 307.60 ± 1.59，P < .001），提示全身炎症与RA状态之间存在强相关性（表1）。

表1 RA患者的人口统计学特征。

| 特征 | 总体 | 非RA | RA | P值 |
|------|------|------|------|------|
| 年龄（岁） | 50.90 (0.11) | 49.97 (0.11) | 62.51 (0.30) | <.001 |
| 年龄分组，岁，n (%) | <.001 | | | |
| 20–39 | 8263 (30.16) | 8141 (32.09) | 122 (6.00) | |
| 40–59 | 9279 (33.87) | 8671 (34.18) | 608 (29.92) | |
| ≥60 | 9856 (35.97) | 8554 (33.72) | 1302 (64.07) | |
| 性别，n (%) | <.001 | | | |
| 男性 | 13,263 (48.41) | 12,448 (49.07) | 815 (40.11) | |
| 女性 | 14,135 (51.59) | 12,918 (50.93) | 1217 (59.89) | |
| 婚姻状态，n (%) | <.001 | | | |
| 已婚 | 15,195 (55.46) | 14,067 (55.46) | 1128 (55.51) | |
| 丧偶 | 3153 (11.51) | 2736 (10.79) | 417 (20.52) | |
| 离婚 | 3578 (13.06) | 3306 (13.03) | 272 (13.39) | |
| 分居 | 649 (2.36) | 597 (2.35) | 52 (2.56) | |
| 未婚 | 3349 (12.22) | 3238 (12.77) | 111 (5.46) | |
| 与伴侣同居 | 1474 (5.38) | 1422 (5.61) | 52 (2.56) | |
| 种族，n (%) | <.001 | | | |
| 墨西哥裔美国人 | 3560 (12.99) | 3369 (13.28) | 191 (9.40) | |
| 其他西班牙裔 | 2533 (9.25) | 2376 (9.37) | 157 (7.73) | |
| 非西班牙裔白人 | 12,316 (44.95) | 11,195 (44.13) | 1121 (55.17) | |
| 非西班牙裔黑人 | 5924 (21.62) | 5469 (21.56) | 455 (22.39) | |
| 其他种族 | 3065 (11.19) | 2957 (11.66) | 108 (5.31) | |
| 教育水平，n (%) | <.001 | | | |
| <9年级 | 2263 (8.26) | 2061 (8.13) | 202 (9.94) | |
| 9–11年级 | 3378 (12.33) | 3107 (12.25) | 271 (13.34) | |
| 高中毕业/GED或同等学历 | 6181 (22.56) | 5670 (22.35) | 511 (25.15) | |
| 部分大学课程或副学士学位 | 8563 (31.25) | 7925 (31.24) | 638 (31.40) | |
| 大学毕业生或以上 | 7013 (25.60) | 6603 (26.03) | 410 (20.18) | |
| PIR，n (%) | <.001 | | | |
| 低于1 | 5056 (18.45) | 4643 (18.30) | 413 (20.32) | |
| 1–3 | 11,331 (41.36) | 10,453 (41.21) | 878 (43.21) | |
| 高于3 | 11,011 (40.19) | 10,270 (40.49) | 741 (36.47) | |
| BMI，n (%) | <.001 | | | |
| 低于25 | 7446 (27.18) | 7036 (27.74) | 410 (20.18) | |
| 25–30 | 8944 (32.64) | 8266 (32.59) | 678 (33.37) | |
| 高于30 | 11,008 (40.19) | 10,064 (39.68) | 944 (46.46) | |
| 吸烟，n (%) | <.001 | | | |
| 是 | 12,144 (44.32) | 11,085 (43.70) | 1059 (52.12) | |
| 否 | 15,254 (55.68) | 14,281 (56.30) | 973 (47.89) | |
| 饮酒，n (%) | <.001 | | | |
| 是 | 20,822 (76.00) | 19,400 (76.48) | 1422 (69.98) | |
| 否 | 6576 (24.00) | 5966 (23.52) | 610 (30.02) | |
| 高血压，n (%) | <.001 | | | |
| 是 | 10,580 (38.62) | 9362 (36.91) | 1218 (59.94) | |
| 否 | 16,818 (61.38) | 16,004 (63.09) | 814 (40.06) | |
| 糖尿病，n (%) | <.001 | | | |
| 是 | 3971 (14.49) | 3520 (13.88) | 451 (22.19) | |
| 否 | 23,427 (85.51) | 21,846 (86.12) | 1581 (77.81) | |
| 血脂异常，n (%) | <.001 | | | |
| 是 | 10,377 (37.88) | 9313 (36.71) | 1064 (52.36) | |
| 否 | 17,021 (62.12) | 16,053 (63.29) | 968 (47.64) | |
| 冠心病，n (%) | <.001 | | | |
| 是 | 1246 (4.54) | 1072 (4.23) | 174 (8.56) | |
| 否 | 26,152 (95.45) | 24,294 (95.77) | 1858 (91.44) | |
| 睡眠困难，n (%) | <.001 | | | |
| 是 | 7568 (27.62) | 6729 (26.53) | 839 (41.29) | |
| 否 | 19,830 (72.38) | 18,637 (73.47) | 1193 (58.71) | |
| PIV | 310.98 (1.60) | 307.60 (1.59) | 353.21 (8.13) | <.001 |
| PIV四分位数 | <.001 | | | |
| 第1四分位数 | 6854 (25.02) | 6408 (25.26) | 446 (21.95) | |
| 第2四分位数 | 6863 (25.05) | 6396 (25.21) | 467 (22.98) | |
| 第3四分位数 | 6858 (25.03) | 6349 (25.03) | 509 (25.05) | |
| 第4四分位数 | 6823 (24.90) | 6213 (24.49) | 610 (30.02) | |

BMI = 体质指数，PIR = 贫困收入比，PIV = 泛免疫炎症值，RA = 类风湿关节炎。
连续变量以均值（标准误）表示；分类变量以n（%）表示。

3.2 逻辑回归分析

PIV分为四个四分位数：Q1组（PIV < 156.60），Q2组（156.60 ≤ PIV < 244.83），Q3组（244.83 ≤ PIV < 382.52），Q4组（PIV ≥ 382.52）。多变量逻辑回归分析显示，PIV评分升高与RA发病风险增加呈正相关。该关联在所有3个模型中均具有显著性。在非调整模型中，Q4参与者的RA风险比Q1高出41.1%（OR 1.411，95% CI 1.242?1.602）。在完全调整人口统计学、生活方式和临床因素后，该关联仍然显著，Q4参与者仍保持14.9%的RA风险增加（OR 1.149，95% CI 1.007?1.312）。

这种关联在逐步模型调整中持续存在，表明全身性炎症与类风湿关节炎发病机制之间存在独立关系（表 2）。

表 2 PIV 与类风湿关节炎之间的关联。

变量 | 模型 1 | 模型 2 | 模型 3
--- | --- | --- | ---
| OR (95% CI) | P 值 | OR (95% CI) | P 值 | OR (95% CI) | P 值
按 PIV 四分位数分层 | | | | | |
Q1 | 参考 | 参考 | 参考 | 参考 | 参考 | 参考
Q2 | 1.049 (0.917, 1.200) | 0.485 | 1.020 (0.890, 1.170) | 0.775 | 0.999 (0.870, 1.147) | 0.986
Q3 | 1.152 (1.010, 1.314) | 0.035 | 1.103 (0.964, 1.262) | 0.153 | 1.043 (0.910, 1.195) | 0.547
Q4 | 1.411 (1.242, 1.602) | <0.001 | 1.253 (1.100, 1.427) | <0.001 | 1.149 (1.007, 1.312) | 0.039

模型 1 未做任何调整。模型 2 调整了性别和年龄。模型 3 是完全调整模型，调整了年龄、性别、种族、PIR、教育水平、婚姻状况、BMI、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常和冠心病。
OR = 比值比，PIV = 泛免疫炎症值，RA = 类风湿关节炎。

睡眠困难与类风湿关节炎风险增加之间存在显著关联。当分析不控制变量时，经历睡眠困难的参与者与没有睡眠问题的人相比，类风湿关节炎风险高出 94.8%（OR 1.948, 95% CI 1.776?2.137）。在调整性别和年龄后，经历睡眠困难的个体类风湿关节炎风险高出 73.7%（OR 1.737, 95% CI 1.580?1.911）。在完全调整模型中，患有睡眠困难的参与者类风湿关节炎风险升高了 59.8%（OR 1.598, 95% CI 1.449?1.761）（表 3）。

表 3 睡眠困难与类风湿关节炎之间的关联。

变量 | 模型 1 | 模型 2 | 模型 3
--- | --- | --- | ---
| OR (95% CI) | P 值 | OR (95% CI) | P 值 | OR (95% CI) | P 值
睡眠困难 | | | | | |
无 | 参考 | 参考 | 参考 | 参考 | 参考 | 参考
有 | 1.948 (1.776, 2.137) | <0.001 | 1.737 (1.580, 1.911) | <0.001 | 1.598 (1.449, 1.761) | <0.001

模型 1 未做任何调整。模型 2 调整了性别和年龄。模型 3 是完全调整模型，调整了年龄、性别、种族、PIR、教育水平、婚姻状况、BMI、饮酒、吸烟、高血压、糖尿病、血脂异常和冠心病。
OR = 比值比，RA = 类风湿关节炎。

3.3. 限制性立方样条分析
限制性立方样条分析显示，PIV 与类风湿关节炎风险显著相关（P Total < 0.001），但未检测到显著的非线性趋势（P for nonlinear = 0.13），这表明线性模型可能足以描述两者之间的关系（图 2）。

图 2. 评估 PIV 与 RA 关系的限制性立方样条曲线。PIV = 泛免疫炎症值，RA = 类风湿关节炎。

3.4. 亚组分析和交互作用检验
分层分析显示，在不同人群亚组中，PIV 与类风湿关节炎风险之间存在差异化的关联。本研究发现，在 40 岁以下和 60 岁以上的受试者中，PIV 与类风湿关节炎呈正相关。当数据按 BMI 分层时，在 BMI<30 的受试者中观察到 PIV 与类风湿关节炎呈正相关。当按糖尿病和冠心病状态分层时，仅在未患有这些疾病的个体中观察到正相关（图 3）。

图 3. PIV 与 RA 亚组分析的森林图。BMI = 体质指数，PIV = 泛免疫炎症值，RA = 类风湿关节炎。

分层分析揭示，在人口统计学（性别、年龄、种族）、人体测量学（BMI）、社会经济地位（PIR）和合并症（高血压、糖尿病、冠心病）亚组中，睡眠困难与类风湿关节炎之间存在显著关联。然而，交互作用检验显示效应存在差异：年龄、BMI、高血压、糖尿病、血脂异常和冠心病显示出显著的交互作用效应（P < 0.05），而性别、种族或社会经济地位（PIR）未观察到此类效应修饰（图 4）。

图 4. 睡眠困难与 RA 亚组分析的森林图。RA = 类风湿关节炎。

PIV 与类风湿关节炎关联的交互作用分析揭示了不同的修饰模式：临床合并症（糖尿病、冠心病）、生物测量指标（BMI）和睡眠困难显示出显著的交互作用效应（所有 P < 0.05），而人口统计学（性别、年龄）、社会经济地位（PIR）和心血管（高血压）变量未显示出修饰能力（图 3）。

4. 讨论
本调查通过分析具有全国代表性的 NHANES 数据，阐明了 PIV、睡眠困难和类风湿关节炎发病机制之间的复杂相互作用。结果表明，高 PIV 与类风湿关节炎风险升高之间存在潜在关联。睡眠困难也独立地与类风湿关节炎相关。PIV 和睡眠困难之间存在影响类风湿关节炎患病率的交互作用。

PIV 是全身性炎症和免疫激活的一个稳健的综合指标。中性粒细胞分泌多种细胞因子以激活其他免疫细胞，并调节适应性免疫反应，通过影响 T 细胞和 B 细胞的功能促进细胞免疫的发展，而血小板通过颗粒释放介质招募额外的免疫细胞来放大炎症。[25] 全身性炎症期间观察到的特征性淋巴细胞减少反映了淋巴细胞凋亡及其向炎症滑膜组织的转运。[26] 类风湿关节炎的病因仍有待完全阐明。类风湿关节炎的发病机制涉及由可溶性介质和细胞成分介导的多方面炎症级联反应。该过程的核心是促炎细胞因子，包括白细胞介素 -1、白细胞介素 -6、白细胞介素 -17 和肿瘤坏死因子 -α，它们与破骨细胞、T 细胞和 B 细胞等免疫细胞协同作用，推动疾病进展。[3,27] 值得注意的是，白细胞介素 -6 失调直接导致了类风湿关节炎特征性的溶骨性骨损伤。[28] 滑膜组织表现出显著的巨噬细胞浸润，活化的巨噬细胞是促炎细胞因子的主要来源。[29] 这些因素促成了关节侵蚀的过程。中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞在滑膜内的积累是炎症反应的标志，如果不加以解决，可导致关节损伤。这些免疫细胞的激活可诱导类风湿关节炎。因此，抑制细胞诱导的炎症有可能减缓类风湿关节炎的进展。

睡眠在免疫调节中起着关键作用。它触发了有效的适应性免疫并产生长期免疫记忆。睡眠 - 免疫关系通过多个相互连接的路径发挥作用，睡眠剥夺或紊乱会导致显著的免疫学后果。将睡眠和免疫功能联系在一起的神经内分泌机制尤为重要。研究表明，睡眠障碍与交感神经系统和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的激活之间存在持续关联。[30,31] 这种双重激活导致促肾上腺皮质激素释放激素的释放，导致警觉性增加和睡眠质量下降。这种神经内分泌激活的后果是深远的，因为睡眠剥夺已被证明会引发显著的应激反应，刺激各种促炎细胞因子和急性期蛋白的释放。[32] 在细胞水平上，睡眠紊乱对免疫细胞功能产生深远影响。现有文献表明，睡眠障碍可能会显著干扰 T 细胞增殖、分化和效应功能的昼夜节律。[33] β-肾上腺素能通路的激活通过上调促炎基因表达增强了这些免疫扰动，从而促进全身亚临床炎症。[34] 研究表明，睡眠和炎症因子相互作用。当昼夜节律改变时，一些细胞因子水平升高，而细胞因子会诱导睡眠。[35] 细胞因子的变化改变了炎症负荷，从而影响睡眠质量。昼夜节律失调会上调白细胞介素 -6 的产生，这可能导致类风湿关节炎进展。[36] 此外，C 反应蛋白是评估类风湿关节炎活动度2. 的重要指标，受睡眠影响；睡眠剥夺会导致 C 反应蛋白浓度升高。[37]

睡眠障碍扰乱了昼夜节律，导致下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴失调以及随后的应激激素升高，包括皮质醇。这些神经内分泌改变已被证明会造成本身促炎状态。[32] 炎症细胞因子释放介导的通路是类风湿关节炎发病机制的核心。[38] 此外，炎症因子之间存在协同和相互作用。例如，TNF 和 IL-1 等细胞因子可以对参与类风湿关节炎发病机制的基因进行低甲基化，导致致病基因表达增加。[39] 观察到 TNF 和 IL-1 诱导滑膜成纤维细胞分泌白细胞介素 -6，进而导致 CD4+ T 细胞增殖和关节炎的发生。[40] 因此，我们假设睡眠障碍通过激活免疫炎症通路建立了一个“炎症 - 睡眠障碍 - 类风湿关节炎”反馈环路，PIV 就是证据。虽然我们的研究证实了这些关联，但需要进一步研究阐明 PIV 与睡眠困难相关的确切分子机制，通过纵向研究确定这些相互作用的时序，并确定该通路中潜在的治疗靶点。

与以前的 PIV 研究相比，本研究的样本量更大，混杂因素控制更彻底。一项来自土耳其的研究表明，PIV 可作为补充诊断的标志物，可用于检测治疗效果并改善类风湿关节炎患者的预后。[41] PIV 能够区分活动性和非活动性类风湿关节炎，从而能够评估患者的疾病活动度。[42] 然而，考虑到这些研究的单中心设计和参与者数量相对较少，其方法论局限性显而易见。新兴证据突出了 PIV 作为类风湿关节炎预后生物标志物的临床意义。本研究采用了更详尽的样本，从而确保了结论的可靠性。然而，睡眠障碍对类风湿关节炎的影响在以往研究的结果中有所不同。一项在沙特阿拉伯进行的小样本研究表明，睡眠障碍与类风湿关节炎疾病活动度或患者生活质量无关。[43] 相反，另一项研究表明睡眠质量差与类风湿关节炎疾病活动度相关。[44] 中国队列数据确定睡眠时间短是类风湿关节炎进展的独立风险因素。[18] 一项大型挪威前瞻性研究发现失眠与随后类风湿关节炎发作之间存在关联。[45] 观察到的结果差异可能归因于所使用样本的差异。

PIV 是由常规血液数据得出的指标。它对医疗专业人员来说易于获取，并可在临床环境中广泛使用。同时，该程序对患者来说经济上易于接受，医疗费用少且财务负担轻。PIV 的使用已被证明有助于在初级筛查期间识别类风湿关节炎高风险个体。早期干预已被证明能改善类风湿关节炎患者的预后，从而减少关节损伤和残疾的发生率。将睡眠健康作为可干预因素纳入类风湿关节炎预防和管理策略需要进一步研究。对于临床医生来说，联合评估 PIV 和睡眠状况对类风湿关节炎患者更有益。

本调查的主要优势在于其庞大的样本量，源自具有全国代表性的数据集，涵盖了美国人口在年龄、性别、种族/民族群体和地理分布上的多样性。为了阐明 PIV、睡眠困难和类风湿关节炎之间的关系，并调整潜在的混杂变量，采用了 Logistic 回归分析。限制性立方样条和平滑曲线拟合用于探索 PIV 与类风湿关节炎之间的非线性关系。本研究有其自身的局限性。首先，横断面设计无法建立所检查变量之间的因果关系。其次，暴露和结果依赖于自我报告；特别是，睡眠困难是通过单个自我报告问题确定的，而不是经过验证的多项目量表或客观睡眠评估，而类风湿关节炎则通过自我报告的医生诊断定义。第三，PIV 计算基于单次抽样，可能会受到暂时状态的影响。第四，研究未包含潜在的混杂因素，如抗风湿药物或心理状况。

在后续研究中，可以考虑实施纵向或干预研究设计以验证因果关系，纳入生物标志物或炎症因子水平以进一步阐明机制，探索不同睡眠类型（失眠、浅睡、夜间觉醒等）对 PIV 和类风湿关节炎的差异影响，并开发早期类风湿关节炎筛查的预测模型。

5. 结论
PIV 和睡眠困难已被证明独立地导致类风湿关节炎风险升高。我们的发现突出了 PIV-睡眠相互作用对类风湿关节炎发病机制的协同贡献，这与它们的独立效应不同。控制体内的炎症并降低 PIV 水平，以及保证良好的睡眠，可能有助于降低类风湿关节炎的风险。然而，证实这种因果关系需要进一步的前瞻性研究。

致谢
我们感谢所有参与本研究的人员。

作者贡献
概念化：Yuting Xiao, Jiayou Zhang, Shaoling Han, Lijuan Chen, Jing Wu.
数据整理：Yuting Xiao, Shaoling Han, Lijuan Chen, Junhui Liu, Jing Wu, Jing Su.
形式分析：Yuting Xiao.
方法论：Yuting Xiao.
资金获取：Jiayou Zhang.
项目管理：Jiayou Zhang.
监督：Jiayou Zhang, Lijuan Chen, Junhui Liu.
软件：Lijuan Chen.
验证：Junhui Liu.
写作 - 原稿：Yuting Xiao, Lijuan Chen, Jing Wu, Jing Su.
写作 - 审查与编辑：Yuting Xiao, Jiayou Zhang, Shaoling Han, Jing Wu, Jing Su.