托珠单抗与巴瑞替尼在 COVID-19 及类风湿关节炎中的心血管不良事件

《Medical Care》：Cardiovascular adverse events of tocilizumab and baricitinib in COVID-19 and rheumatoid arthritis

　　

托珠单抗和巴瑞替尼用于类风湿关节炎（RA）和COVID-19的治疗，这两种情境下的急性过度炎症和全身应激可能放大心血管风险。目前关于药物适应症特异性心血管信号（即特定适应症下不良心血管事件发生率的异常升高）的对比证据仍然稀缺；因此，本研究按适应症对这些信号进行了评估。我们分析了2010年1月至2025年6月的美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据，以比较巴瑞替尼和托珠单抗相关的心血管不良事件（CVAEs）。主要结局指标包括6类CVAEs：心律失常、中枢神经系统血管疾病、栓塞和血栓事件、缺血性心脏病、非感染性心肌炎/心包炎以及其他心脏疾病。利用信息成分（IC）和报告比值比（ROR）评估不成比例性（即某药物-事件组合的报告比例是否显著高于预期），并按COVID-19紧急使用授权（EUA）前后时期以及适应症（COVID-19 vs RA）进行分层。此外，还训练了机器学习模型以表征每种药物的风险模式，并利用夏普利加性解释（SHAP）对特征贡献进行解释。在17,750,053份报告中，共识别出5994份CVAEs报告（巴瑞替尼，n = 965；托珠单抗，n = 5029）。巴瑞替尼在EUA后时期的不成比例性高于EUA前时期（IC，0.84 [IC025，0.59]升至1.51 [1.39]；ROR，1.89 [95%置信区间，1.62–2.21]升至3.22 [2.98–3.48]），托珠单抗同样如此（0.22 [0.16]升至0.54 [0.47]；1.18 [1.14–1.23]升至1.50 [1.43–1.57]）。巴瑞替尼用于COVID-19时显示出最高的不成比例性（IC，2.90 [IC025，2.70]；ROR，11.95 [95%置信区间，10.33–13.83]）。梯度提升机（GBM）的AUROC最高（巴瑞替尼，0.728；托珠单抗，0.702），SHAP分析突出显示巴瑞替尼的COVID-19适应症和托珠单抗的RA适应症为关键风险特征。我们的发现提示，当免疫调节剂被重新用于急性病毒感染时，存在与适应症相关的心血管信号，这凸显了在药物重新用途评估中需要考虑特定临床背景的重要性。

1. 引言

巴瑞替尼和托珠单抗是免疫调节剂，最初获批用于慢性炎症性疾病，如类风湿关节炎（RA）。为应对COVID-19大流行，这两种药物均获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的紧急使用授权（EUA），用于管理住院患者的过度炎症：巴瑞替尼于2020年11月获准，托珠单抗于2021年6月获准[1,2]。在这两种药物被重新用于该情境后，出现了关于心血管不良事件（CVAEs）的担忧[3,4]。然而，这些风险是否因治疗适应症不同而有所变化仍不清楚。

尽管既往研究已提示在慢性炎症背景下存在心血管信号，但巴瑞替尼与托珠单抗之间的对比证据仍然有限[5]。此外，现有证据大多局限于基于不成比例性方法的COVID-19特定场景[6]。这些局限性阻碍了研究结果在不同适应症之间的适用性，尤其是在慢性RA治疗与急性病毒驱动的炎症状态之间。此外，将慢性疾病疗法重新用于急性感染条件，挑战了信号谱系稳定性的假设，凸显了在信号评估中考虑适应症特异性疾病背景的重要性。

为弥补这些空白，我们利用美国FDA不良事件报告系统（FAERS）数据，按时间段（EUA前或EUA后）和适应症（RA vs COVID-19）分层比较了巴瑞替尼和托珠单抗的CVAEs信号。通过将传统不成比例性分析与机器学习（ML）及基于SHAP的可解释性相结合，本研究旨在评估心血管信号是否因临床背景和适应症的不同而变化，并探讨其对未来大流行情境中药物重新用途信号评估的意义。

2. 方法

2.1. 数据来源

FAERS是一个自发报告系统，收集由公司代表、医疗专业人员及消费者提交的不良事件和用药差错报告[7]。FAERS数据集公开可获取，按季度更新，涵盖自2004年第一季度以来的报告。每份报告提供详细的患者人口学信息、行政数据、药物信息和不良事件详情。

庆熙大学机构审查委员会批准了本研究。研究按照《赫尔辛基宣言》中阐述的伦理原则进行。由于FAERS数据公开可获取且完全去标识化，本研究免于要求签署书面知情同意书。

2.2. 数据收集

我们分析了2010年第一季度至2025年第二季度的数据，涵盖从托珠单抗最初获批到最新可用更新的整个时期。为确保个案的唯一性，使用基于病例识别号、FDA接收日期和主要标识符（PRIMARYID）的去重算法删除了重复条目[8]。当同一病例存在多个版本时，根据FDA接收日期保留最新的报告；若日期相同，则选择PRIMARYID最高的报告[8]。在FAERS中，每种药物在不良事件中的作用被编码为主要嫌疑、次要嫌疑、合并用药或相互作用用药。为提高药物-事件归因的特异性，我们的分析将目标组限定为托珠单抗或巴瑞替尼被编码为主要嫌疑的报告。目标药物被编码为次要嫌疑、合并用药或相互作用用药的报告未被归类为目标病例；这些报告保留在数据集中，作为不成比例性分析的背景比较数据[9]。PRIMARYID作为关联所有数据文件的关键标识符，DRUG_SEQ用于连接药物和适应症记录。

2.3. 病例选择

通过搜索通用名和品牌名变体，识别巴瑞替尼和托珠单抗为目标药物。在FAERS数据库中，所有报告的不良事件均使用《监管活动医学词典》（MedDRA）的首选术语进行系统编码。感兴趣的结局指标包括6类CVAEs：心律失常、中枢神经系统血管疾病、栓塞和血栓事件、缺血性心脏病、非感染性心肌炎/心包炎以及其他心脏疾病[10]。这些结局指标使用标准化的MedDRA查询进行识别[11]。具体术语详见表S1（补充数字内容1）。数据提取和处理流程图见图S1（补充数字内容2）。对于分层分析，适应症根据对应RA和COVID-19的INDI_PT术语进行归类[12]。

2.4. 不成比例性分析

为识别目标药物与CVAEs之间的潜在关联，我们基于2×2列联表进行不成比例性分析，比较目标药物与所有其他药物的报告数量。分析采用两种互补的统计指标：报告比值比（ROR）和贝叶斯信息成分（IC）[13]。ROR评估目标药物相对于所有其他药物报告特定CVAE的几率。IC量化给定药物-事件组合的预期与观察报告数量之间的偏差。统计显著性判定标准为：ROR的95%置信区间（CI）下限大于1.00，且IC025值超过0.00[14]。为加强信号检测的可靠性，我们仅在两种指标均满足各自显著性标准时，才认为不成比例性报告信号有效。

为控制潜在混杂因素，我们进行了两组独立分层分析。首先，为评估COVID-19大流行的影响，将数据集按EUA批准前后分层[6]。其次，为控制适应症偏倚，将分析限定为2021年至2025年适应症为RA或COVID-19的报告。所有数据处理和统计分析均使用SAS软件（9.4版；SAS Institute Inc.）完成。

2.5. 机器学习分析数据集准备

为预测CVAE发生，我们使用不成比例性分析中的相同数据集，分别为每种目标药物开发了独立的预测模型。特征集包括5个变量：年龄、性别、报告者职业、COVID-19适应症和RA适应症，详见表S2（补充数字内容3）。分类特征通过标签编码进行转换，缺失值使用基于特征空间相似度的K近邻插补器（k = 5）进行填充[15]。数据集按8:2比例通过分层抽样划分为训练集和测试集，保持CVAE病例的比例（表S3，补充数字内容4总结了这些基线特征）。测试集与模型训练和交叉验证流程完全隔离。对于训练集，连续变量使用最小-最大归一化进行标准化，CVAE病例使用合成少数类过采样技术（SMOTE）进行上采样[16]。测试集未经归一化处理。

2.6. 模型开发与训练

我们使用6种机器学习算法为每种目标药物开发了CVAE预测模型：自适应提升、极端随机树、极端梯度提升（XGBoost）、梯度提升机（GBM）、轻量梯度提升（Light GBM）和随机森林。对于每种算法，我们在训练数据上应用贝叶斯优化以确定最佳超参数，以受试者工作特征曲线下面积（AUROC）作为优化标准。调参过程中的模型性能使用分层五折交叉验证进行评估，保持每折中CVAE病例的比例。优化后的超参数详见表S4（补充数字内容5）。

2.7. 模型评估

我们使用独立测试集评估所有模型，该测试集与所有训练和交叉验证阶段完全隔离。具体而言，为每个模型计算了5项性能指标：敏感性、特异性、准确率、平衡准确率和AUROC[16]。选择在两个目标组中AUROC最高的算法作为最终模型。为阐明最终模型，计算SHAP值以量化和排序各特征在预测CVAE发生中的相对重要性[17]。所有机器学习分析和可视化均使用Python（3.11.9版；Python Software Foundation）完成，所用库包括：imbalanced-learn (0.14.0)、lightgbm (4.6.0)、matplotlib (3.10.7)、numpy (2.3.4)、pandas (2.3.3)、scikit-learn (1.7.2)、scikit-optimize (0.10.2)、scipy (1.16.3)、shap (0.50.0)和xgboost (3.1.1)。

3. 结果

3.1. 基线特征

从2010年以来提交的17,750,053份去重FAERS报告中（对应托珠单抗最初获批FDA的时间），共识别出5994份涉及托珠单抗或巴瑞替尼的CVAEs报告（图S1，补充数字内容2）。其中，965份报告涉及巴瑞替尼（COVID-19 EUA前，n = 183；COVID-19 EUA后，n = 782），5029份涉及托珠单抗（COVID-19 EUA前，n = 2927；COVID-19 EUA后，n = 2102）。各报告时段的报告总体特征汇总于表1。对于两种药物，在所有时期中女性报告比例均高于男性（巴瑞替尼：53.06% vs 41.14%；托珠单抗：63.93% vs 24.56%）。

表1 FAERS数据库中托珠单抗和巴瑞替尼相关心血管不良报告的基线特征

| 特征 | 巴瑞替尼（n = 965） | EUA前（n = 183） | EUA后（n = 782） | 托珠单抗（n = 5029） | EUA前（n = 2927） | EUA后（n = 2102） |
|------|---------------------|------------------|------------------|---------------------|------------------|------------------|
| 性别，n (%) | | | | | | |
| 男性 | 397 (41.14) | 48 (26.23) | 349 (44.63) | 1235 (24.56) | 855 (29.21) | 380 (18.08) |
| 女性 | 512 (53.06) | 126 (68.85) | 386 (49.36) | 3215 (63.93) | 1885 (64.40) | 1330 (63.27) |
| 未知 | 56 (5.80) | 9 (4.92) | 47 (6.01) | 579 (11.51) | 187 (6.39) | 392 (18.65) |
| 年龄组，n (%) | | | | | | |
| 0–17岁 | 4 (0.41) | 2 (1.09) | 2 (0.26) | 78 (1.55) | 61 (2.08) | 17 (0.81) |
| 18–44岁 | 104 (10.78) | 9 (4.92) | 95 (12.15) | 529 (10.52) | 200 (6.83) | 329 (15.65) |
| 45–64岁 | 336 (34.82) | 51 (27.87) | 285 (36.45) | 1147 (22.81) | 846 (28.90) | 301 (14.32) |
| ≥65岁 | 341 (35.34) | 71 (38.80) | 270 (34.53) | 1567 (31.16) | 985 (33.65) | 582 (27.69) |
| 未知 | 180 (18.65) | 50 (27.32) | 130 (16.62) | 1708 (33.96) | 835 (28.53) | 873 (41.53) |
| 体重，n (%) | | | | | | |
| <60 kg | 49 (5.08) | 13 (7.10) | 36 (4.60) | 407 (8.09) | 316 (10.80) | 91 (4.33) |
| 60–120 kg | 860 (89.12) | 169 (92.35) | 691 (88.36) | 4571 (90.89) | 2577 (88.04) | 1994 (94.86) |
| >120 kg | 54 (5.60) | 1 (0.55) | 53 (6.78) | 47 (0.93) | 31 (1.06) | 16 (0.76) |
| 未知 | 2 (0.21) | N/A | 2 (0.26) | 4 (0.08) | 3 (0.10) | 1 (0.05) |
| 报告区域，n (%) | | | | | | |
| 非洲区 | 1 (0.10) | N/A | 1 (0.13) | 13 (0.26) | 9 (0.31) | 4 (0.19) |
| 美洲区 | 459 (47.56) | 44 (24.04) | 415 (53.07) | 2673 (53.15) | 1279 (43.70) | 1394 (66.32) |
| 东南亚区 | 2 (0.21) | N/A | 2 (0.26) | 11 (0.22) | 8 (0.27) | 3 (0.14) |
| 欧洲区 | 292 (30.26) | 86 (46.99) | 206 (26.34) | 876 (17.42) | 689 (23.54) | 187 (8.90) |
| 东地中海区 | 6 (0.62) | 1 (0.55) | 5 (0.64) | 5 (0.10) | 3 (0.10) | 2 (0.10) |
| 西太平洋区 | 98 (10.16) | 25 (13.66) | 73 (9.34) | 1093 (21.73) | 669 (22.86) | 424 (20.17) |
| 未知 | 107 (11.09) | 27 (14.75) | 80 (10.23) | 358 (7.12) | 270 (9.22) | 88 (4.19) |
| 报告者资质，n (%) | | | | | | |
| 医疗专业人员 | 502 (52.02) | 68 (37.16) | 434 (55.50) | 3602 (71.62) | 2290 (78.24) | 1312 (62.42) |
| 非医疗专业人员 | 438 (45.39) | 112 (61.20) | 326 (41.69) | 1332 (26.49) | 576 (19.68) | 756 (35.97) |
| 未知 | 25 (2.59) | 3 (1.64) | 22 (2.81) | 95 (1.89) | 61 (2.08) | 34 (1.62) |
| 适应症，n (%) | | | | | | |
| 类风湿关节炎 | 408 (42.28) | 132 (72.13) | 276 (35.29) | 3482 (69.24) | 2136 (72.98) | 1346 (64.03) |
| COVID-19 | 298 (30.88) | 1 (0.55) | 297 (37.98) | 255 (5.07) | 99 (3.38) | 156 (7.42) |
| 其他/未知 | 260 (26.94) | 50 (27.32) | 210 (26.85) | 1296 (25.77) | 692 (23.64) | 604 (28.73) |
| 发病延迟时间（TTO），天 | | | | | | |
| 中位数（四分位距） | 107 (45–113) | 8 (31–207) | 129 (4–78) | 154 (26–528) | 45 (34–561) | 129 (9–336) |

注：FDA对COVID-19的EUA日期为巴瑞替尼2020年11月和托珠单抗2021年6月。EUA = 紧急使用授权；FAERS = FDA不良事件报告系统；IQR = 四分位距；TTO = 发病延迟时间。

3.2. 巴瑞替尼和托珠单抗EUA前后CVAEs信号

在所有评估的报告时期中，均观察到提示托珠单抗和巴瑞替尼与CVAEs之间存在关联的不成比例性信号（表2）。两种药物被重新用于COVID-19治疗后，EUA后时期的总CVAEs ROR高于EUA前时期。对于巴瑞替尼，在EUA批准前后均识别出显著的不成比例性信号。在EUA前时期，巴瑞替尼与总CVAEs之间存在显著关联（IC，0.84 [IC025，0.59]；ROR，1.89 [95% CI，1.62–2.21]），EUA后时期的信号估计值更高（1.51 [1.39]；3.22 [2.98–3.48]）。同样，托珠单抗在EUA前（IC，0.22 [IC025，0.16]；ROR，1.18 [95% CI，1.14–1.23]）和EUA后时期（0.54 [0.47]；1.50 [1.43–1.57]）均显示出显著信号。在EUA后时期，两种药物在不同CVAEs类别中的报告模式存在差异。

对于巴瑞替尼，观察到较高的栓塞和血栓事件不成比例信号（IC, 2.21 [IC025, 2.09]；ROR, 5.26 [95% CI, 4.84–5.70]），其次是中枢神经系统血管疾病（1.29 [1.03]；2.51 [2.14–2.95]）和缺血性心脏病（1.02 [0.66]；2.06 [1.66–2.56]）。

表 2 托珠单抗和巴瑞替尼相关心血管不良事件亚型的不成比例分析，按报告期间分层。

总期间
新冠 EUA 前
新冠 EUA 后
N
IC (IC025)
ROR (95% CI)
N
IC (IC025)
ROR (95% CI)
N
IC (IC025)
ROR (95% CI)
巴瑞替尼
6452
––
1627
––
4825
––
心血管不良事件（总计）
965
1.35 (1.24)
2.82 (2.63–3.02)
183
0.84 (0.59)
1.89 (1.62–2.21)
782
1.51 (1.39)
3.22 (2.98–3.48)
栓塞和血栓事件
829
2.05 (1.93)
4.61 (4.29–4.96)
156
1.52 (1.26)
3.10 (2.62–3.65)
673
2.21 (2.09)
5.26 (4.84–5.70)
中枢神经系统血管疾病
189
1.04 (0.80)
2.09 (1.81–2.42)
33
0.30 (?0.28)
1.24 (0.88–1.75)
156
1.29 (1.03)
2.51 (2.14–2.95)
缺血性心脏病
107
0.88 (0.56)
1.86 (1.54–2.25)
22
0.47 (?0.25)
1.40 (0.92–2.13)
85
1.02 (0.66)
2.06 (1.66–2.56)
心脏心律失常
89
0.03 (?0.32)
1.02 (0.83–1.26)
14
?0.73 (?1.63)
0.59 (0.35–1.00)
75
0.25 (?0.13)
1.19 (0.95–1.50)
其他心脏疾病
49
?0.53 (?1.00)
0.69 (0.52–0.91)
13
?0.52 (?1.46)
0.69 (0.40–1.18)
36
?0.51 (?1.06)
0.70 (0.50–0.97)
非感染性心肌炎/心包炎
9
?0.45 (?1.59)
0.72 (0.37–1.38)
4
1.02 (?0.74)
2.34 (0.88–6.24)
5
?1.12 (?2.68)
0.44 (0.18–1.05)
托珠单抗
59 132
––
33 514
––
25 618
––
心血管不良事件（总计）
5029
0.31 (0.26)
1.26 (1.23–1.30)
2927
0.22 (0.16)
1.18 (1.14–1.23)
2102
0.54 (0.47)
1.50 (1.43–1.57)
栓塞和血栓事件
2820
0.29 (0.22)
1.23 (1.19–1.28)
1858
0.33 (0.26)
1.28 (1.22–1.34)
962
0.34 (0.23)
1.28 (1.20–1.36)
中枢神经系统血管疾病
1174
0.20 (0.10)
1.15 (1.09–1.22)
760
0.22 (0.10)
1.17 (1.08–1.25)
414
0.32 (0.15)
1.25 (1.14–1.38)
其他心脏疾病
902
0.23 (0.12)
1.17 (1.10–1.25)
432
?0.14 (?0.30)
0.90 (0.82–0.99)
470
0.78 (0.63)
1.74 (1.59–1.91)
缺血性心脏病
830
0.07 (?0.04)
1.05 (0.98–1.13)
615
0.22 (0.08)
1.17 (1.08–1.26)
215
?0.03 (?0.26)
0.98 (0.85–1.12)
心脏心律失常
668
?0.35 (?0.48)
0.78 (0.73–0.84)
409
?0.31 (?0.47)
0.80 (0.73–0.89)
259
?0.35 (?0.56)
0.78 (0.69–0.88)
非感染性心肌炎/心包炎
573
2.73 (2.60)
6.87 (6.33–7.47)
109
1.84 (1.52)
3.65 (3.02–4.41)
464
2.84 (2.68)
7.50 (6.84–8.24)

粗体表示 IC025 值 > 0.0 且 ROR 95% 置信区间的下限 > 1.0。这意味着具有统计学显著性；因此，粗体数字表示具有统计学显著性。
FDA 对 COVID-19 的 EUA 日期：巴瑞替尼为 2020 年 11 月，托珠单抗为 2021 年 6 月。
CI = 置信区间，EUA = 紧急使用授权，FAERS = FDA 不良事件报告系统，IC = 信息成分，ROR = 报告优势比。

相比之下，对于托珠单抗，观察到较高的非感染性心肌炎/心包炎不成比例信号（IC, 2.84 [IC025, 2.68]；ROR, 7.50 [95% CI, 6.84–8.24]），其次是其他心脏疾病（0.78 [0.63]；1.74 [1.59–1.91]）、栓塞和血栓事件（0.34 [0.23]；1.28 [1.20–1.36]）以及中枢神经系统血管疾病（0.32 [0.15]；1.25 [1.14–1.38]）。

3.3. 巴瑞替尼和托珠单抗按适应证分层的心血管不良事件信号
为进一步描述适应证特异性报告模式，采用不成比例分析，按适应证（COVID-19 与 RA）对 EUA 后期间提交的报告进行了分层。图 1 总结了托珠单抗和巴瑞替尼在不同适应证下相关心血管不良事件类别的比较不成比例信号，详细数据见表 S5，补充数字内容 6。当分析仅限于适应证为 COVID-19 的报告时，巴瑞替尼显示出较高的总体心血管不良事件信号估计值（IC, 2.90 [IC025, 2.70]；ROR, 11.95 [95% CI, 10.33–13.83]），而托珠单抗显示出显著但相对较低的信号（0.42 [0.15]；1.37 [1.16–1.62]）。在适应证特异性比较中，与 RA 适应证报告相比，巴瑞替尼在 COVID-19 适应证报告中显示出更高的不成比例估计值（IC, 1.04 [IC025, 0.84]；ROR, 2.28 [95% CI, 2.00–2.59]）。相反，托珠单抗在 COVID-19 和 RA 适应证之间显示出可比的关联水平（IC, 0.45 [IC025, 0.36]；ROR, 1.44 [95% CI, 1.36–1.53]）。在心血管不良事件类别中，当巴瑞替尼用于 COVID-19 适应证时，栓塞和血栓事件与最高的信号估计值相关（IC, 4.08 [IC025, 3.88]；ROR, 30.03 [95% CI, 25.75–35.03]）。

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图 1.
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FAERS 中托珠单抗和巴瑞替尼在紧急使用授权后期间相关心血管疾病的报告优势比森林图，按适应证（RA 与 COVID-19）分层。FAERS = 美国 FDA 不良事件报告系统，RA = 类风湿关节炎。

3.4. 基于机器学习的心血管不良事件风险预测建模
为了定量预测心血管不良事件的风险，使用最终数据集训练和评估了 6 种机器学习算法。分别为巴瑞替尼和托珠单抗构建了独立的预测模型，并使用 5 折交叉验证评估模型性能，指标包括敏感性、特异性、准确率、平衡准确率和 AUROC（表 S6，补充数字内容 7）。对于每种药物，基于在验证和独立测试数据集上的整体表现，选择 GBM 模型作为主要预测模型。在测试集中，GBM 模型在巴瑞替尼特异性和托珠单抗特异性模型中均达到了最高的 AUROC（表 3）。对于巴瑞替尼特异性 GBM 模型，敏感性、特异性、准确率、平衡准确率和 AUROC 分别为 0.503、0.783、0.739、0.643 和 0.728。对于托珠单抗特异性 GBM 模型，相应数值分别为 0.577、0.734、0.721、0.655 和 0.702。

表 3 巴瑞替尼和托珠单抗测试集的机器学习模型性能指标。

模型名称
巴瑞替尼
托珠单抗
敏感性
特异性
准确率
平衡准确率
AUROC
敏感性
特异性
准确率
平衡准确率
AUROC
GBM
0.503
0.783
0.739
0.643
0.728
0.577
0.734
0.721
0.655
0.702
LGBM
0.580
0.738
0.713
0.659
0.727
0.545
0.751
0.735
0.648
0.701
RF
0.510
0.791
0.746
0.651
0.727
0.574
0.716
0.705
0.645
0.701
ET
0.559
0.759
0.727
0.659
0.728
0.562
0.737
0.723
0.649
0.696
ADB
0.566
0.737
0.709
0.652
0.722
0.597
0.675
0.669
0.636
0.693
XGB
0.245
0.947
0.835
0.596
0.728
0.322
0.937
0.889
0.629
0.701

粗体值表示基于两种药物最高 AUROC 选择的模型。
ADB = 自适应提升，AUROC = 受试者工作特征曲线下面积，ET = 额外树，GBM = 梯度提升机，LGBM = 轻量级梯度提升机，RF = 随机森林，XGB = 极端梯度提升。

3.5. 使用 SHAP 进行模型可解释性和特征重要性分析
对选定的 GBM 模型进行了 SHAP 分析，这些模型在两种药物组中均显示出最高的 AUROC 值（图 2）。在巴瑞替尼特异性模型中，COVID-19 适应证在 SHAP 幅度方面排名最高，较高的特征值与较高的预测心血管不良事件风险相关。相比之下，在托珠单抗特异性模型中，RA 适应证在 SHAP 重要性方面排名最高，较高的特征值同样与较高的预测心血管不良事件风险相关。在该模型中，基于整体 SHAP 幅度，COVID-19 适应证在包含的特征中排名最低。

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图 2.
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巴瑞替尼 (A) 和托珠单抗 (B) 的机器学习特征重要性分析。RA = 类风湿关节炎，SHAP = 沙普利加性解释。

4. 讨论
4.1. 主要发现
这项基于 FAERS 的药物警戒研究结合了不成比例分析和基于机器学习的风险预测模型，评估了与巴瑞替尼和托珠单抗相关的心血管不良事件报告模式。在 EUA 前和 EUA 后期间，两种药物均观察到总体心血管不良事件的不成比例信号，与 EUA 前期间相比，EUA 后期间观察到更高的信号。在 EUA 后期间，心血管不良事件类别特异性分析显示，栓塞和血栓事件与巴瑞替尼的最高信号相关，而非感染性心肌炎和心包炎与托珠单抗的最高信号相关。在仅限于 EUA 后期间的适应证分层分析中，与 RA 适应证报告相比，巴瑞替尼在 COVID-19 适应证报告中显示出更高的不成比例估计值，而托珠单抗在两种适应证之间显示出可比的关联水平。在评估的 6 种机器学习算法中，GBM 模型在巴瑞替尼特异性（AUROC = 0.728）和托珠单抗特异性（AUROC = 0.702）模型中均达到了心血管不良事件预测的最高 AUROC。SHAP 分析表明，在巴瑞替尼模型中，COVID-19 适应证在特征重要性方面排名最高，而在托珠单抗模型中，RA 适应证排名最高，后者显示 COVID-19 适应证的 SHAP 幅度相对较低。

4.2. 与既往研究的比较
随着巴瑞替尼的临床使用在近年来不断扩大，关于心血管不良事件的担忧日益浮现。既往研究报告了其与静脉血栓栓塞、[18] 卒中、[19] 缺血性心脏病 [20] 和肺栓塞 [20] 的显著关联。然而，现有证据主要来自限制于 RA 或 COVID-19 患者的队列研究，或基于自发报告系统的不成比例分析。这些设计限制限制了早期研究全面评估多种适应证、时间背景和真实世界使用模式下心血管风险的能力。相比之下，本研究评估了不同临床适应证以及 COVID-19 前后期心血管信号，使得能够直接比较巴瑞替尼在 RA 和 COVID-19 中相关的心血管信号。就托珠单抗而言，既往研究记录了一系列心血管及相关不良事件，包括心包积液、[21] 血液学异常 [22] 和心电图变化。[22] 然而，托珠单抗经常在基线心血管风险较高的临床环境中处方，包括严重系统性炎症疾病和住院的 COVID-19 患者。[23] 因此，这些信号需谨慎解释，更恰当地被视为在更广泛的疫情期间免疫调节疗法使用背景下，而非作为直接因果心血管影响的证据。

4.3. 潜在的可行机制
尽管巴瑞替尼和托珠单抗在共同的疫情背景下被重新用于 COVID-19 管理，但两种药物观察到了不同的心血管不良事件信号模式。COVID-19 本身以广泛的内皮功能障碍和促血栓炎症状态为特征，协同导致心肌损伤和微血管损伤，从而建立高风险的心血管环境。[23–27] 在这种背景下，托珠单抗通过白介素 -6 受体阻断，可能减轻 COVID-19 相关的过度炎症和下游内皮激活。[28] 尽管既往研究报告了托珠单抗在慢性炎症疾病中大致中性的心血管信号特征，但我们的 COVID-19 重点分析确定了具有统计学显著性的心血管不良事件信号。[29,30] 这些发现表明，在急性全身性炎症环境下，基线心血管易感性增加时，心血管信号可能变得更加明显。相比之下，巴瑞替尼抑制 JAK1/JAK2 介导的信号通路，这些通路已被认为参与凝血和血栓炎症反应的调节。[3] 既往临床和药物警戒研究一致报告，在 RA 等慢性炎症性疾病中使用巴瑞替尼会增加静脉血栓栓塞风险。[31] 然而，急性 COVID-19 可能创造一种促血栓环境，其特征为内皮损伤、血小板激活、凝血异常和全身性过度炎症。[32,33] 这种环境可能与巴瑞替尼的血栓炎症效应相互作用，导致与 RA 相比，在 COVID-19 中观察到更大的血栓栓塞信号。这种相互作用与我们的机器学习分析一致，在该分析中，COVID-19 适应证 emerged 为巴瑞替尼相关心血管风险的主导预测特征。综上所述，这些发现支持了一种疾病 - 药物相互作用框架，即巴瑞替尼的心血管效应可能是依赖背景环境的，并受到 COVID-19 潜在炎症和血栓状态的影响。

4.4. 临床与政策启示
对于在不同疾病背景下重新使用的免疫调节剂，心血管特征并非仅由内在药理特性决定，而是根据治疗适应证和临床环境发生显著变化。我们的发现强调了在公共卫生紧急事件期间，将适应证特异性和患者级别的心血管风险评估纳入治疗决策的重要性。当免疫调节剂在紧急授权下重新使用时，临床指南应纳入个体化风险评估——考虑年龄、血栓风险和基线心血管风险——而不是统一的治疗方案。
从政策角度来看，我们的发现突出表明，当前的 EUA 框架可能无法完全捕获公共卫生紧急事件中适应证转变相关的药物信号模式变化。虽然现有监管系统包括在快速批准后增强信号监测，但我们的结果表明，需要适应证特异性和时间分层监测来捕获依赖背景环境的信号。当免疫调节剂被重新使用时，药物警戒策略可能受益于区分慢性炎症适应证和急性炎症适应证。将基于机器学习的风险预测与传统不成比例分析相结合，可能进一步支持在紧急授权设置下及时检测新兴的信号问题。

4.5. 优势与局限性
本研究提供了巴瑞替尼和托珠单抗心血管信号特征的首次头对头比较，在一个大型真实世界数据集中采用了时间分层和互补的统计及机器学习方法。尽管如此，有几个局限性值得考虑。首先，作为自发报告系统，FAERS 易受错误分类、记录不完整和报告偏差的影响。具体而言，在 EUA 后期间，未记录的并发 COVID-19 感染可能会混淆信号解释。我们通过进行仅限于 EUA 前期期的平行分析来解决这一问题，提供了一个无疫情的基线，以在“纯”RA 人群中评估药物相关信号。其次，适应证混杂仍然是一个挑战，因为 RA 患者表现出固有的心血管风险升高。[34] 为了应对这一点，我们采用了活性比较设计，直接比较两种用于相同适应证的药物，并按时间段和适应证进行分层。这种方法大大减弱了基线疾病相关的混杂。然而，残留的异质性仍然存在，因为这两种药物在不同的临床环境中处方，[35] 这种差异在 COVID-19 重新使用时被放大，当时它们在不同的临床环境中被采用。[36,37] 第三，FAERS 缺乏详细的临床信息，如吸烟状态、体重指数、剂量报告和合并用药，这可能导致我们的机器学习模型中“适应证”重要性的过度估计。然而，SHAP 分析中适应证的主导地位与我们的分层统计发现一致。这种一致性——特别是在由 COVID-19 适应证驱动的巴瑞替尼显著信号中尤为明显——加强了我们的分层策略以控制主要混杂来源的有效性。最后，作为被动监测系统，FAERS 旨在检测潜在信号，而非建立因果关系。此外，我们的发现基于单一药物警戒数据库，未在独立系统中进行外部验证。因此，我们的发现应解释为需要通过与定义明确的暴露队列的未来前瞻性研究进行确认的假设生成性关联。
尽管如此，本研究具有几个方法学优势。

主动比较设计将两种针对相同适应症的药物进行比较，并按时间周期和适应症进行分层，这大大削弱了基线混杂因素的影响，并使得稳健的相对信号评估成为可能。此外，独立分析框架之间研究结果的趋同——即统计失衡分析——强化了我们的结论的有效性。 5. 结论 本研究结合失衡分析和基于机器学习的方法，发现巴瑞替尼和托珠单抗相关的CVAE信号可能因临床适应症和更广泛的疫情背景而异。这些发现表明，免疫调节剂使用的临床背景可能会影响所观察到的心血管风险信号，这意味着即使是同一种药物，也可能根据潜在的疾病特异性病理生理机制表现出不同的信号特征。因此，我们的结果凸显了在药物重定位过程中，进行适应症特异性和背景感知信号评估的重要性。 作者贡献 概念化：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 数据整理：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 正式分析：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 资金获取：Dong Keon Yon。 调查：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 方法论：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 项目管理：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 资源：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 软件：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 监督：Meehoh Kim, Xuerong Wen, Francesco Branda, Jeongseon Oh, Yejun Son, Dong Keon Yon。 验证：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 可视化：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 初稿撰写：Junmo Moon, Chaemin Lee, Seoyeong Lee, Kyeongmin Lee, Taelim Choi。 审校与编辑：Meehoh Kim, Xuerong Wen, Francesco Branda, Jeongseon Oh, Yejun Son, Dong Keon Yon。