动脉瘤性蛛网膜下腔出血后分流依赖性脑积水与认知结局

《Neurosurgery Practice》：Shunt-Dependent Hydrocephalus and Cognitive Outcomes After Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage

　　

## 背景与目标

脑积水是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后常见的并发症，常需永久性脑脊液（CSF）分流引流。慢性分流依赖性脑积水与aSAH后认知结局之间的关系目前尚不明确。本研究旨在评估需要永久性脑脊液分流的患者在aSAH后90天时是否表现出更差的认知结局。

## 方法

对多中心NEWTON-2临床试验数据集进行事后分析。纳入破裂囊状动脉瘤（世界神经外科学会联合会分级2-4级）且在90天时可获取蒙特利尔认知评估（MoCA）评分的患者。接受脑室-腹腔分流术的患者被归类为患有慢性脑积水。主要结局指标为90天时的MoCA评分。采用负二项回归模型分析MoCA评分，并以具有临床验证的的认知障碍截断值（MoCA ≤25）为因变量进行逻辑回归分析。多变量模型校正了年龄、性别、高血压、世界神经外科学会联合会分级和延迟性脑缺血。

## 结果

在215例可获得90天MoCA评分的患者中，77例（36%）需要永久性脑脊液分流。分流患者的中位MoCA评分低于未分流患者（24分[四分位距16-26] vs 26分[四分位距22-28]，P = .0007）。在校正协变量后，分流置入术与90天认知障碍几率增加独立相关（比值比 2.13，95%置信区间，1.11-4.14），且MoCA评分降低约2.7分。

## 结论

aSAH后永久性脑脊液分流与90天时更差的认知表现独立相关。分流依赖性脑积水可识别出持续性认知障碍风险增加的患者，这些患者可能从加强监测和靶向康复中获益。

## 缩略语

DCI 延迟性脑缺血
GOS-E 扩展格拉斯哥预后量表
IRR 发病率比
MFS 改良Fisher量表
MoCA 蒙特利尔认知评估
VPS 脑室-腹腔分流术
WFNS 世界神经外科学会联合会

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脑积水是动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后常见的并发症。1 报告数据表明，8%至63%的aSAH患者最终需要永久性脑脊液（CSF）引流，最常见的方式是通过脑室-腹腔分流术（VPS）。2 因此，aSAH是成人中需要分流术的慢性脑积水的头号病因，约占病例的35%。2

认知障碍是aSAH幸存者长期后遗症的主要来源，涵盖记忆力、处理速度、精神疲劳、语言、执行功能和精神运动表现等方面的缺陷。3-5 这些障碍对工作恢复、功能独立性和整体生活质量产生重大影响，考虑到许多aSAH患者发病年龄相对较年轻，这一担忧尤为重要。6 已有研究发现多种aSAH后认知功能下降的预测因素，包括临床分级较差、弥漫性脑水肿、左侧梗死和延迟性脑缺血（DCI）。7,8 同样，aSAH后分流依赖性的相关因素也包括改良Fisher量表（MFS）评分高、急性脑积水、住院期间并发症、临床分级高、脑室内出血、再出血、年龄≥60岁，以及脑室外引流相关因素（如脑脊液引流量增多）等。2,9 因此，发展为慢性脑积水的患者可能代表一个生物学上较为脆弱的亚组，认知功能下降风险更高；然而，分流依赖性与长期认知结局之间的关系仍未被充分理解。尽管目前仅有少数研究探讨了慢性分流依赖性脑积水对认知结局的影响，10-13 但越来越多的证据进一步强调了脑脊液动力学紊乱所相关的疾病负担。事实上，一项近期前瞻性多中心研究显示，aSAH后急性脑积水与神经心理学功能暂时但具有临床意义的下降相关，且这种纵向负面影响可持续至3个月。14 这些发现强化了这样一个观点，即即使是短暂性的脑脊液动力学紊乱也可能导致超出疾病急性期的持续性神经认知缺陷。

本研究旨在确定慢性分流依赖性脑积水的出现是否与aSAH后90天时的神经认知障碍相关，使用蒙特利尔认知评估（MoCA）进行测评，15 并独立于已确立的结局预测因素。我们假设，需要接受永久性脑脊液分流（VPS）的患者与未接受分流的患者相比，认知结局更差。

## 方法

我们对尼莫地平微球减轻蛛网膜下腔出血后毒性并促进恢复（NEWTON-2）临床试验数据集进行了回顾性分析。16 本研究是多中心NEWTON-2试验去标识化数据的事后二次分析，原始入组时已获得机构伦理批准和所有受试者的知情同意。本次二次分析未另行寻求批准或同意。我们探讨了永久性VPS置入术是否为认知障碍的独立预测因素，认知障碍定义为aSAH后90天MoCA评分下降。

纳入NEWTON-2试验的患者年龄<75岁，接受神经外科夹闭术或血管内栓塞术治疗的破裂囊状动脉瘤，世界神经外科学会联合会（WFNS）分级2至4级。患者在aSAH后60小时内随机分配至EG-1962组（研究药物：尼莫地平微球）或口服尼莫地平组（活性对照）。WFNS分级为1级或5级、因持续颅内压增高无法耐受脑室内注射、被认为DCI"低风险"、动脉瘤修补术出现并发症、或存在心脏/血流动力学障碍的患者被排除。额外纳入和排除标准已另行发表。16 DCI定义为可评估神经功能的患者中归因于脑缺血的临床恶化，以及在无法进行神经评估的患者中结合影像学证据和临床判断的评估结果。17 该试验的主要结局指标为aSAH后90天临床结局。是否进行分流术由主管医师决定。接受永久性分流置入的患者被认为患有慢性脑积水。所有aSAH幸存者均在30天和90天接受MoCA评估，所有分流手术均在30天认知评估之前完成。基线特征包括年龄、性别、种族、合并症（吸烟状况、高血压和饮酒），WFNS分级系统，MFS评分，30天和90天的GOS-E评分，以及DCI发生情况，均予以记录。90天未记录MoCA评分的患者被排除在本分析之外。90天MoCA数据缺失的原因根据90天GOS-E状态推断：死亡（n = 25）、未记录90天结局（n = 10）、以及存活且记录了GOS-E但未记录MoCA（n = 39）。排除和纳入患者的基线特征进行了比较（补充数字内容1，表1，https://links.lww.com/NS9/A133）。

本研究的因变量为aSAH后90天MoCA评分所确定的认知功能。分流和未分流患者的基线特征以中位数和四分位距报告连续变量，以计数和百分比报告分类变量。使用Shapiro-Wilk检验评估连续变量的正态性，发现均呈非正态分布。因此，组间比较采用Mann-Whitney U检验进行。分类变量使用χ2检验进行比较。我们进行回归建模以分析不同变量对MoCA评分的影响。我们检验了线性、逻辑、Poisson和负二项回归模型。由于MoCA评分是有界的、过度分散的计数型数据，线性回归假设不成立且Poisson模型存在过度分散现象，因此选择了负二项回归模型，尽管对于有界数据其理论假设并非完美满足。此外，使用具有临床验证的截断值（MoCA ≤25）15进行逻辑回归分析，以评估认知障碍的几率。在调整分析中，我们纳入了年龄、性别、高血压病史、WFNS分级和DCI作为协变量。这些协变量基于文献发现和临床相关性预先选择。逻辑回归模型性能使用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验、Nagelkerke R2和受试者工作特征曲线下面积进行评估。通过似然比检验确认负二项模型拟合优于Poisson回归。为便于临床解读，通过用未分流组的平均MoCA评分乘以（1 ? 发病率比[IRR]）来推导与分流置入术相关的MoCA评分变化值，其中β代表分流置入术的负二项回归系数。使用试验对照组（n = 111）进行敏感性分析，以排除试验药物对慢性脑积水发展的影响。为进一步评估该关联与DCI的独立性，进行了3项额外分析：(1) 仅纳入无DCI且有MoCA评分的患者的敏感性分析（n = 161）；(2) 按年龄、性别、高血压、WFNS分级和DCI状态，将分流患者与未分流患者进行1:1倾向性评分匹配，并在匹配队列（n = 154）中重新运行结局模型；(3) 在两个回归模型中加入分流 × DCI交互项，以检验分流对认知的影响是否因DCI状态而不同。P值<.05被认为具有统计学意义。所有统计分析均使用R Studio软件完成。18

## 结果

### 研究队列与基线特征

NEWTON-2试验中随机分配的289例患者中，215例在90天时可获得MoCA评分并被纳入本次分析。被排除的患者年龄较大（中位61 vs 55岁，P = .006），入院时WFNS分级较差（P = .007），与纳入患者相比。在有MoCA评分的患者中，NEWTON试验试验组有104例，其中41例需要分流（39%）。对照组患者数为111例，其中36例接受分流置入（32%）。两组分流率无差异（P = .33）。分流组和未分流组的基线特征汇总于表1。分流组的中位MoCA评分为24分（四分位距16-26），未分流组为26分（四分位距22-28）（P = .0007）（图1）。两组间性别、年龄、合并症、入院WFNS分级或MFS评分无显著差异。分流组与未分流组间DCI发生率有显著差异（P = .001）。

**表1. 基线特征**

| 特征 | 未分流组 n = 138 | 分流组 n = 77 | P值 |
|------|-----------------|--------------|------|
| 年龄 | 55岁（47-62岁） | 57岁（51-64岁） | .067 |
| 男性，n (%) | 37 (27) | 24 (31) | .625 |
| WFNS分级，n (%) | 2级：74 (54)；3级：17 (12)；4级：47 (34) | 2级：41 (53)；3级：8 (10)；4级：28 (36) | .933 |
| MFS分级，n (%) | 2级：9 (7)；3级：52 (38)；4级：77 (55) | 2级：4 (5)；3级：18 (23)；4级：55 (71) | .067 |
| 吸烟，n (%) | 94 (68) | 51 (66) | .838 |
| 饮酒，n (%) | 65 (47) | 33 (43) | .615 |
| 高血压，n (%) | 95 (69) | 48 (62) | .372 |
| 延迟性脑缺血，n (%) | 24 (17) | 30 (39) | .001* |
| MoCA评分 | 26（22-28） | 24（16-26） | .0007* |

MFS，改良Fisher量表；MoCA，蒙特利尔认知评估；WFNS，世界神经外科学会联合会。
*P < .05。连续变量使用Mann-Whitney U检验比较，分类变量使用χ2检验比较。

**图1.**

动脉瘤性蛛网膜下腔出血后90天MoCA评分按分流状态分层分布。需要永久性脑脊液分流（脑室-腹腔分流术）的患者MoCA评分显著低于无需分流的患者（中位24分[四分位距16-26] vs 26分[四分位距22-28]，P = .0007）。MoCA，蒙特利尔认知评估。

### 未校正分析

未校正逻辑回归模型显示，接受分流置入术的患者认知障碍几率增加（比值比[OR] 2.24：95%置信区间，1.26-4.05）（图2）。未校正负二项回归模型发现，分流置入术与aSAH后90天MoCA评分减少约3.9分相关（β = ?0.18，P = .006）。

**图2.**

未校正逻辑回归分析显示脑室-腹腔分流术置入与动脉瘤性蛛网膜下腔出血后90天认知障碍的关联。与无需永久性脑脊液分流的患者相比，分流置入术与认知障碍几率显著增加相关（蒙特利尔认知评估 ≤25）（比值比 2.24，95%置信区间，1.26-4.05）。

### 校正分析

在多变量逻辑回归模型中，校正年龄、性别、高血压、WFNS分级和DCI后，接受分流置入术的患者90天时认知障碍几率显著升高（表2）（OR 2.13：95%置信区间，1.11-4.14）。多变量负二项回归模型发现，校正上述协变量后，分流置入术与90天时MoCA评分降低约2.7分相关（β = ?0.12，P = .04）。逻辑回归模型性能尚可，受试者工作特征曲线下面积为0.724（P = .701），R2为0.207。

使用似然比检验（χ2 = 122.11，P < .001）证实负二项回归优于泊松回归。这些结果汇总于表3中。

**表2. 预测认知功能障碍的校正Logistic回归模型结果**

| 变量 | OR（95% CI） | P值 |
|------|-------------|------|
| 年龄 | 1.06（1.03-1.10） | <.001* |
| 男性 | 0.70（0.36-1.36） | .29 |
| 高血压 | 1.36（0.72-2.57） | .35 |
| WFNS分级 | 1.96（1.22-3.22） | .006* |
| DCI | 1.06（0.51-2.19） | .88 |
| 需要分流 | 2.13（1.12-4.14） | .02* |

DCI，延迟性脑缺血；OR，比值比；WFNS，世界神经外科学会。*P < .05。模型拟合度：受试者工作特征曲线下面积 = 0.724；R2 = 0.207。

**表3. 预测蒙特利尔认知评估（MoCA）评分的校正负二项回归模型**

| 变量 | IRR（95% CI） | P值 |
|------|-------------|------|
| 年龄 | 0.99（0.98-0.99） | <.001* |
| 男性 | 1.03（0.92-1.16） | .60 |
| 高血压 | 0.94（0.84-1.05） | .30 |
| WFNS分级 | 0.88（0.81-0.95） | .002* |
| DCI | 0.83（0.72-0.94） | .003* |
| 需要分流 | 0.89（0.79-0.99） | .04* |

DCI，延迟性脑缺血；IRR，发生率比；WFNS，世界神经外科学会。*P < .05。

**敏感性分析**

仅针对对照组的原始敏感性分析结果与主要分析一致。在对照组患者中，接受分流术的患者认知功能障碍的风险更高（校正OR 2.77，95% CI，1.07-7.57），且与非分流对照组相比，分流术与MoCA评分减少约2.7分相关（β = ?0.12，P = .04）。

为进一步评估分流术与认知功能障碍之间的关联是否独立于DCI，我们进行了3项额外分析。首先，在仅纳入无DCI且可获得MoCA评分的患者（n = 161）的敏感性分析中，Logistic回归显示分流术与认知功能障碍的风险几乎增加一倍，尽管在该较小的限制性样本中未达统计学显著性（校正OR 1.99，95% CI，0.93-4.34，P = .079）。在该队列的负二项回归中，分流术仍与显著降低的MoCA评分独立相关（β = ?0.10，P = .023），对应MoCA评分减少约2.3分。其次，基于年龄、性别、高血压、WFNS分级和DCI进行倾向性评分匹配，获得154名患者的匹配队列（每组77名）。在匹配队列中，分流术与认知功能障碍的显著增加风险独立相关（校正OR 3.18，95% CI，1.57-6.65，P = .002），负二项回归显示MoCA评分减少约4分（β = ?0.18，IRR = 0.84，95% CI，0.72-0.97，P = .02）。第三，在两种模型中加入分流×DCI交互项，Logistic回归（校正OR 1.53，95% CI，0.37-6.57，P = .562）和负二项回归（IRR 0.90，95% CI，0.69-1.16，P = .406）中均未发现显著交互作用，表明无论DCI状态如何，分流术对认知功能障碍的影响是一致的。这些结果见补充数字内容1中的表2-5，https://links.lww.com/NS9/A133。

**讨论**

在对NEWTON-2数据集的这项探索性分析中，我们发现需要永久脑脊液引流（VPS植入）的患者在90天时认知结局显著差于未需要引流的患者——这一关联通过这项观察性事后分析得以发现。该关联在调整已知的认知下降预测因素后仍然持续存在，包括年龄、高血压、WFNS分级和DCI，并在仅针对对照组的敏感性分析中得到证实。MoCA评分减少的幅度（校正分析中约2.7分）超过了已确定的最小临床重要差异（2分），表明我们的发现不仅在统计学上有意义，在临床上也有意义。1?

慢性脑积水是aSAH后的常见并发症，也是成人永久性脑脊液引流的主要原因之一。2? 分流依赖与分流故障、反复手术、感染及显著长期并发症相关。21 尽管既往研究已表明分流依赖与不良功能预后相关，1? 但专门研究神经认知后果的数据有限。早期研究描述了aSAH后的认知恢复轨迹，11 另有研究提示即使是短暂的急性脑积水也可导致神经心理学表现受损长达3个月。1? 我们的发现扩展了现有文献，提示发展为分流依赖型脑积水的患者可能属于易发生持续性认知功能障碍的易感亚组。

aSAH后慢性脑积水的病理生理学是多因素的，可能解释了慢性脑积水与认知障碍之间的关系。提出的生物学机制包括蛛网膜颗粒纤维化和瘢痕形成导致脑脊液吸收受损、细胞因子介导的脑脊液更新和类淋巴流动紊乱引起的持续性炎症、脑室周围组织牵张影响对执行功能至关重要的额-皮质下网络，以及慢性脑室扩大可能改变白质完整性。22 重要的是，这些过程超出了简单的机械性梗阻。蛛网膜下腔血液分解产物驱动持续性神经炎症，并独立于脑室压力而损害类淋巴清除功能，23 提示永久性脑脊液引流的需求可能反映了更为严重的全局性损伤表型，而非单纯的梗阻性病理。总之，这些机制支持了脑脊液动力紊乱可能直接导致长期神经认知结局改变的生物学合理性。

重要的是，本研究中观察到的关联并不必然意味着分流术本身会导致认知下降。相反，永久性脑脊液引流的需求可能是出血后更严重的基础损伤或恢复通路受损的标志。然而，识别慢性脑积水风险增加的患者可能为早期监测、针对性康复策略和出院后认知恢复优化提供机会。已有多种旨在预防慢性脑积水的策略被探索，但均未能证明明确疗效。关于急性脑积水患者缓慢与快速拔除外引流管的最佳实践以减少分流依赖风险存在争议，2??2? 尽管一项前瞻性随机对照试验发现两种拔管方法之间除减少重症监护病房和住院时间外并无差异。2? 显微手术打开基底池夹闭动脉瘤时——有时联合池内引流、终板开窗和Liliequist膜开窗以及内镜下第三脑室造瘘术——同样被提出可减少慢性脑积水风险，但未证明其有效性。2??3? 此外，夹闭术和血管内弹簧圈栓塞患者分流依赖率相似的事实表明，这些措施可能在预防慢性脑积水中不起作用。31 是否早期识别或优化脑积水管理能减轻下游认知障碍尚不确定，需进一步研究。

**局限性**

本研究存在若干局限性。首先，本研究是临床试验数据的回顾性二次分析，原始设计并未旨在评估与慢性脑积水相关的认知结局。因此，尽管进行了多变量调整，残余混杂因素仍可能存在。其次，MoCA评分提供了认知的总体评估，未按不同认知领域划分；因此，我们的结果未能突出aSAH患者可能特异性受损的特定认知功能领域。其他认知功能障碍、功能损伤或健康相关生活质量的测量指标未被评估，但它们是aSAH患者疾病负担的额外标志。此外，MoCA在不同种族和人口学多样群体中可能不具备同等效度。32 既往研究也表明MoCA总分在各领域评分上不稳定，且存在天花板效应和负偏态。此外，NEWTON-2试验的纳入标准限制了这些发现向更广泛aSAH人群的外推性，该试验排除了最轻和最重的表现、被认为DCI风险低的患者以及因持续性颅内压升高而无法耐受脑室内注射的患者。缺失90天MoCA数据的患者也较年长且入组时损伤更严重，符合预期的生存偏差。最后，分流术的时机和临床指征由主治医生确定，各中心可能有所不同。

尽管存在这些局限性，本分析利用了一个大型、多中心随机试验数据集，具有标准化的随访，增强了所观察关联的有效性。这些发现凸显了慢性脑积水作为aSAH后长期并发症潜在重要贡献者的地位，并强调了未来前瞻性研究评估该高危人群机制、预防策略和针对性认知康复的必要性。90天MoCA评估可能无法完全反映慢性脑积水的长期神经认知后果；因此，需要在此患者群体中进行6个月和12个月的纵向随访评估，以刻画认知障碍是持续性还是随时间恢复。

**结论**

aSAH后永久性脑脊液引流与90天时更差的认知表现独立相关。发展为慢性脑积水的患者可能代表基础损伤更严重、更为脆弱的亚组，可能受益于加强的纵向监测和康复支持。对慢性脑积水的更好理解和预防可能对aSAH后长期认知恢复具有重要意义。