人类癌症中出现的PRMT家族基因突变

《Mutation Research - Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis》：Mutations in PRMT family genes arising in human cancers

　　- 癌细胞中蛋白质甲基转移酶（PRMT1-9）中出现的某些突变可被归类为致病变异，但并非驱动突变。- 以较高频率出现的PRMT6突变会影响蛋白质结构。- PRMT基因之间的突变共同发生在癌细胞中是有可能的。**引言**翻译后修饰（PTMs）是各种官能团与蛋白质残基之间的共价连接，可调节其功能或稳定性[1]。PTMs还增加了蛋白质的复杂性和多样性，超越了人类基因组中20,000多个可用基因所能提供的范围。目前已鉴定出多种类型的PTMs，如磷酸化、乙酰化、泛素化等。精氨酸甲基化是一种PTM，约70年前在牛肌肉中被发现[2]、[3]。此后几年中的实验表明，核心核小体（组蛋白）被甲基化修饰的程度很高[3]，大量研究致力于探讨这种修饰如何调控各种核过程[4]。此后，我们发现除组蛋白外，核内外许多不同的靶标也可以被甲基化修饰[5]。DNA也可以被甲基化，并且是基因表达调控的重要标志[6]。因此，甲基化是一个调控多种细胞活动的重要过程。赖氨酸和精氨酸是真核细胞中被甲基化的两种主要残基，但也鉴定出了其他出现频率较低的残基（例如组氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺）[7]。精氨酸甲基化由Protein Arginine Methyltransferases（PRMTs）催化，简称"甲基转移酶"[8]。目前已鉴定出一个由九个不同PRMT组成的家族，分别为PRMT1、PRMT2……PRMT9[9]。PRMT4也被称为CARM1，但为简便起见，本报告将其称为PRMT4[10]。这些PRMT根据其作用机制通常被分为三个组：I型、II型和III型。I型PRMT（PRMT1-3、PRMT4、PRMT6和PRMT8）催化精氨酸其中一个氮基的双甲基化（非对称），II型（PRMT5和PRMT9）对精氨酸的两个氮基进行甲基化（对称双甲基化），III型（PRMT7）仅对其中一个氮基进行单甲基化[9]。九个PRMT调控从转录到DNA损伤修复再到细胞周期控制等多种生物学功能[9]、[11]、[12]、[13]。鉴于PRMTs在细胞中的多样化作用，九种PRMT家族成员中均在癌细胞中检测到基因突变并不令人意外（补充表1）[14]、[15]、[16]、[17]。事实上，它们在促进细胞转化、癌症演化和生存中的作用如此重要，以至于已经合成了小分子抑制剂，其中一些正在进行临床试验[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]。我们此前分析了出现在PRMT5中的癌症突变[24]，据报道PRMT5具有调节DNA双链断裂修复等功能[25]，此外还涉及其他功能[26]。在此，我们将分析扩展至所有九个PRMT基因。多项研究已调查了九个PRMT基因在癌细胞中的突变[16]、[23]、[27]。体细胞突变癌症目录（COSMIC）[28]汇编了这些独立研究以及主要研究（如癌症基因组图谱TCGA）中的突变信息。此外，COSMIC中的一些突变尚未在文献中报道或讨论（补充表1）。cBioPortal[29]、[30]是另一个突变数据库，但它不包含同义突变和非编码突变。因此，我们选择COSMIC，因为它更加全面。本研究的目的是对COSMIC中的所有突变进行泛癌分析，并进一步通过结构分析对频繁出现的突变进行深入探究。**数据获取**所有九个PRMT基因的突变数据于2023年12月20日从COSMIC[28]以.csv文件格式下载（版本99）。在此前的一篇出版物中，我们分析了COSMIC版本96[26]。版本99比版本96包含更多突变，具体如下：PRMT1（v96为356个，v99为369个）、PRMT2（v96为458个，v99为484个）、PRMT3（v96为890个，v99为926个）、PRMT4（v96为635个，v99为665个）、PRMT5（v96为337个，v99为364个）、PRMT6（v96为245个，v99为264个）、PRMT7（v96为566个，v99为599个）、PRMT8（v96为1150个**结果与讨论***PRMT1-9中的癌症突变频率*。在此前一篇分析PRMT5突变的出版物中，我们简要编目了出现在COSMIC（版本96）中其他PRMT基因的突变，但将其报告在补充数据中[26]。在此基础上，我们进一步对所有PRMTs中的突变进行更深入的分析。COSMIC定期更新网站的新版本，本次分析中我们重新从COSMIC版本99下载了所有基因的数据（见材料与方法）。**结论**翻译后修饰是确保酶和蛋白质正常功能的基本分子机制。这一过程的功能失调可导致各种疾病，包括癌症[51]、[59]。抑制这一过程也会影响细胞分裂，因此，已经探索了小分子抑制剂来调节PRMT酶的功能[60]。然而，癌细胞中出现的突变可能会降低小分子靶向疗法的有效性[61]。**作者声明**作者声明，本作品为原创，未在其他地方发表或投稿。所有作者均作出了值得作为作者署名的重要贡献。作者还声明不存在利益冲突。**CRediT作者贡献声明****Petreaca Ruben：**撰写初稿、验证、资源、项目管理、方法论、资金获取、形式分析、概念构思。**Xander Sudal：**调查、形式分析、数据整理。**Duff Nika M：**调查、形式分析、数据整理。**Donahue Kateri N：**调查。**Rabbani Aisha Z：**调查。**Golrokh Mirzaei：**软件、方法论、调查。**Bush Wesley A：**调查。**Bouley Renee A：**撰写初稿、验证、资源，**利益冲突声明**作者声明不存在利益冲突。Nika M. Duff | Xander Sudal | Aisha Z. Rabbani | Kateri N. Donahue | Wesley A. Bush | Golrokh Mirzaei | Renee A. Bouley | Ruben C. Petreaca