《Mitochondrion》：Paraganglioma and childhood-onset optic atrophy in a
SDHA compound heterozygous patient: an example of dual dominant and recessive inheritance
编辑推荐：
•首次报告一例患者同时发展为线粒体病（视神经萎缩）和副神经节瘤。•该患者为SDHA复合杂合子：父源等位基因无功能 × 母源等位基因功能低下。•应考虑对所有携带无功能SDHA等位基因的个体进行副神经节瘤筛查。引言琥珀酸脱氢酶 (SDH) 是一种线粒体酶，催化琥珀酸氧化为延胡索酸
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首次报告一例患者同时发展为线粒体病（视神经萎缩）和副神经节瘤。
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该患者为SDHA复合杂合子：父源等位基因无功能 × 母源等位基因功能低下。
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应考虑对所有携带无功能SDHA等位基因的个体进行副神经节瘤筛查。
引言
琥珀酸脱氢酶 (SDH) 是一种线粒体酶，催化琥珀酸氧化为延胡索酸，并作为电子传递链中的复合体 II 起作用（Iverson 等，2023）。SDH 由四种不同的蛋白质亚基组成，两个膜锚定亚基：SDHC 和 SDHD，以及两个构成复合体 II 亲水头部的亚基：SDHA 和铁硫蛋白 SDHB（Iverson 等，2023；Du 等，2023）。基于猪 SDH 结构的分子建模预测，SDHA 形成的界面接触中大多数（96%）涉及 SDHB 亚基（Gruber 等，2023）。SDHA 亚基是复合体中最大的，含有黄素腺嘌呤二核苷酸 (FAD) 结合域，且相邻处为琥珀酸结合位点（Du 等，2023）。复合体 II 的每个亚基均由一个特定的核基因编码，统称为SDHx。影响SDHA的功能缺失生殖细胞变异可能导致两组疾病：(i) 复合体 II 缺陷症，其特征是多种临床表现，通常在儿童期显现。最常见的症状包括脑病、肌病、发育迟缓、扩张型心肌病和/或视神经萎缩 (OA)（Hoekstra 和 Bayley，2013）；以及 (ii) 遗传性嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 (PPGL)，这是一种罕见的内分泌肿瘤，起源于肾上腺铬细胞或副神经节（Cardot-Bauters 等，2024；Kaplan 等，2024）。大多数孤立性复合体 II 缺陷症患者携带纯合或复合杂合SDHA致病性变异 (PV)，符合隐性遗传模式（Fullerton 等，2020）。在罕见的情况下，线粒体病以常染色体显性方式遗传，已描述了一种独特的因果SDHA PV：NM_004168.4:c.1351C > T; NP_004159:p.(Arg451Cys)（Courage 等，2017；Birch-Machin 等，2000）。相比之下，遗传性 PPGL 以显性模式遗传，且在 3-5% 的患者中与SDHA相关（Cardot-Bauters 等，2024；Kaplan 等，2024）。关于 SDH 功能活性，与 PPGL 相关的SDHA PV 与野生型 SDHA 相比，其体外残余酶活性极低（Kent 等，2024）。相比之下，在患有线粒体病的患者中发现的SDHA PV 具有中等酶活性，高于癌症变异但低于良性变异（Kent 等，2024）。尽管存在这种明确的功能区别，但相同的SDHA PV 可能导致线粒体病或遗传性癌症综合征（表 1）。然而，尚未有报告指出这两种疾病在同一先证者中同时发生。
章节摘要
材料与方法
根据法国法规，在获得患者书面知情同意后进行了遗传分析。根据欧盟《通用数据保护条例》(GDPR)，已告知患者其医疗数据可能以匿名形式用于医学研究目的（包括发表），并已获得他们的书面同意。使用 MICROLAB STARlet 装置（Hamilton France, Rungis, France）和 Magneta Pure Blood 提取白细胞 DNA
结果
本家系中的先证者（患者 II-3，图 1A）从六岁起因双侧完全性视神经萎缩 (OA) 而经历视力丧失（图 1B）。光学相干断层扫描 (OCT) 显示双眼视网膜神经纤维层厚度显著降低（图 1C）。患者还表现出眼球震颤。当他的兄长（II-1）4 岁时，发现了相同的临床表型（图 1）。在先证者中，OA 的遗传原因分两步进行调查如下：在
讨论
基于基因型数据，我们的初步假设是，该家族中的先天性视神经萎缩与 p.(Arg451His) 杂合SDHA变异有关，因此遵循常染色体显性 (AD) 遗传。这与迄今为止文献中报告的所有患有 AD 视神经萎缩的患者都携带影响同一密码子的SDHA变异这一事实相一致。即 p.(Arg451Cys)（表 1）（Courage 等，2017；Birch-Machin 等，2000）。然而，这一假设与 (i) ... 中缺乏视神经萎缩相矛盾
结论
在此，我们报告了在一例患有先天性复合体 II 缺陷症的SDHA复合杂合患者中，成年后发生a副神经节瘤 (PGL) 的情况。关于为携带SDHA PV 的个体实施副神经节瘤 (PGL) 筛查项目存在争议（Hanson 等，2023；White 等，2019；Skefos 等，2024），主要原因是该疾病的终身外显率较低。然而，我们的新数据促使我们提议，所有携带癌症相关SDHA变异的个体，无论是复合
CRediT 作者贡献声明
Catherine Vincent Delorme：写作 - 初稿，研究。Catherine Cardot Bauters：写作 - 初稿，研究。Caroline Girardot：写作 - 初稿，研究。Isabelle Bouvet Drumare：研究。Sabine Defoort Dhellemmes：研究。Patrizia Amati-Bonneau：写作 - 初稿，研究，数据整理。Lucie Coppin：写作 - 审阅与编辑，数据整理。Claire-Marie Dhaenens：写作 - 审阅与编辑，数据整理。Marie-Francoise
人体研究声明
根据法国法规，已从每位患者获得签署的知情同意书，以允许进行遗传分析。临床数据从基于医院的数字数据中收集并审阅。根据欧盟《通用数据保护条例》(GDPR)，已告知患者其医疗数据可能以匿名形式用于医学研究目的（包括发表），并已获得他们的书面同意。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Pascal Pigny 报告文章出版费用和写作协助由 AREM（内分泌与代谢研究协会）提供。其他作者声明他们没有已知的竞争财务利益或个人关系，这些关系可能会影响本报告中所述的工作。
致谢
我们感谢来自里尔大学医院 (CHU de Lille) 内分泌肿瘤委员会的同事提供的有益讨论，感谢 G. Dondeyne 女士对图表设计的帮助，以及 M. Challet 女士对手稿编辑的帮助。我们感谢 Editage 提供的英语语言编辑服务。
Catherine Vincent Delorme|Catherine Cardot Bauters|Caroline Girardot|Isabelle Bouvet Drumare|Sabine Defoort Dhellemmes|Patrizia Amati-Bonneau|Lucie Coppin|Claire-Marie Dhaenens|Marie-Francoise Odou|Pascal Pigny
