《Molecular Genetics and Metabolism》：Clinical and sociodemographic characterization of acute hepatic porphyria patients in the first Colombian registry
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卟啉病是一组由血红素生物合成途径中酶类遗传缺陷所致的八种罕见疾病。急性肝性卟啉病（acute hepatic porphyrias, AHPs）以急性神经内脏发作为特征，包括三种常染色体显性遗传疾病和一种超罕见常染色体隐性遗传疾病。研究人员在此描述了首个哥伦比
卟啉病是一组由血红素生物合成途径中酶类遗传缺陷所致的八种罕见疾病。急性肝性卟啉病（acute hepatic porphyrias, AHPs）以急性神经内脏发作为特征，包括三种常染色体显性遗传疾病和一种超罕见常染色体隐性遗传疾病。研究人员在此描述了首个哥伦比亚卟啉病注册登记（Colombian Porphyria Registry），这是一个基于原始数据、知情同意和全国范围内主动病例识别的去标识化南美注册登记，并与哥伦比亚患者倡导组织和治疗医师合作开展。该注册登记包含社会人口学、临床、生化、遗传和社会经济信息。本分析纳入41例有症状的成人AHP患者，其中37例为女性（90.2%）。中位年龄为36岁，大多数参与者居住在城市地区，属于哥伦比亚社会经济分层2或3层。所有患者均报告在至少一次发作中出现腹痛。40例患者（98%）报告瘫痪或轻瘫（plegia or paresis），40例患者（98%）在医疗记录中有心动过速记录。精神症状和深色或微红色尿液各由37例患者（90%）报告。25例患者（61%）符合注册登记定义的复发性发作，但仅7例患者（17%）接受过预防性血红素（hemin）治疗。诊断延迟持续存在：12例患者（29%）需要超过5年才能获得诊断。大多数患者被其治疗医师归类为急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria, AIP），但有限的二线生化和遗传检测可及性阻碍了大多数病例中特定AHP亚型的确认。该注册登记凸显了哥伦比亚AHP的显著临床负担，以及改善诊断可及性和结构化诊疗路径的必要性。
一、研究背景与问题
卟啉病是一组由血红素生物合成途径中特定酶类遗传缺陷引起的八种罕见疾病，每种酶缺陷导致该通路中代谢中间产物的蓄积。急性肝性卟啉病（acute hepatic porphyrias, AHPs）包括四种疾病：三种常染色体显性遗传疾病——急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria, AIP）、遗传性粪卟啉病（hereditary coproporphyria, HCP）和混合性卟啉病（variegate porphyria, VP），以及超罕见的常染色体隐性遗传AHP——5-氨基乙酰丙酸脱水酶缺乏性卟啉病（5-aminolevulinic acid dehydratase deficiency porphyria, ADP）。AHPs在急性发作期间临床上难以区分，因为均可表现为严重的神经内脏症状，但VP和HCP可能还有皮肤表现。在欧洲，AIP的发病率估计为每年每百万人口0.12例，患病率为每百万人口5.4例；VP患病率为每百万人口3.2例；HCP发病率为每年每百万人口0.2例。南美洲阿根廷的AIP患病率（20余年前估算）为每百万人口8例。ADP为超罕见疾病，全球报告不足15例。AHPs的总体患病率因诊断不足、地理隔离和某些特定人群中的奠基者效应而差异很大。根据Jaramillo-Calle和Aguirre Acevedo的研究，腹痛是哥伦比亚AHP患者发作期间最常见的症状，其次是瘫痪、精神症状、深色尿液和呼吸衰竭。尽管其他地区已有卟啉病注册登记和基于人群的队列研究，但这是首个基于全国主动搜索获取原始数据的南美注册登记。该研究的开展旨在填补哥伦比亚AHP患者临床与社会人口学特征的系统性数据空白，评估诊断延迟、治疗可及性和疾病负担，为改善诊疗路径提供依据。
二、研究设计与方法
研究人员开展了一项观察性、描述性、横断面研究，建立首个哥伦比亚卟啉病注册登记。纳入标准为年龄18岁及以上、具有AHP诊断、当前或既往有符合AHP的临床表现，且至少具备一项AHP特异性诊断特征，包括尿中胆色素原（porphobilinogen, PBG）定性或定量阳性、尿中5-氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinic acid, ALA）升高、酶活性降低，或AHP相关基因（HMBS、ALAD、CPOX或PPOX）中致病性或可能致病性变异。血浆、尿液和或粪便中总卟啉升高被视为支持性信息但不作为唯一纳入标准。研究人员邀请哥伦比亚治疗AHP的医师组成专家委员会，同时与哥伦比亚卟啉病患者倡导组织ASOLPOR（拉丁美洲卟啉病协会）和FUNDAPOR（卟啉病基金会）建立联系。大多数参与者由这两个组织转介，同时研究人员也努力联系全国各地的AHP治疗医师和专家以纳入未加入这些患者组织的患者。所有参与者在数据收集前签署知情同意和个人数据授权表格，随后通过电话完成包含社会人口学、医疗记录和临床信息的管理式问卷。急性发作定义为需要住院且医疗记录中有生化确认的临床发作。复发性发作定义为12个月期间发生4次或以上发作。预防性血红素使用定义为急性发作间期至少每月重复给予血红素一次。诊断信息从医疗记录和或患者提供的实验室报告中提取，未进行中心化生化或遗传复核检测。
三、研究结果
社会人口学特征：共纳入41例患者，其中女性37例（90.2%），男性4例（9.8%）。中位年龄36岁，中位估计诊断年龄24岁（四分位距20–33；范围11–53）。女性平均体质指数（body mass index, BMI）为25.2 kg/m2，男性为23.5 kg/m2。最高教育水平为大学学位的6例（14.6%），完成技术学校的11例（26.8%），完成中学的11例（26.8%）。大多数参与者（70.7%）属于社会经济分层2和3层。90.2%居住在城市地区。居住省份以Valle del Cauca最多（51.2%），其次为Antioquia（19.5%）。
发作期间临床表现：所有41例患者（100%）在至少一次发作中报告腹痛。40例（98%）报告瘫痪或轻瘫，40例（98%）在医疗记录中有心动过速记录。37例（90%）报告精神症状，37例（90%）报告深色或微红色尿液。其余表现频率介于41%至80%之间。
诊断情况：定量尿PBG是18例（43.9%）的主要记录诊断检测，定性尿PBG为12例（29.3%），报告的遗传检测为7例（17.1%），定量尿ALA为4例（9.8%）。治疗医师在健康记录中最常报告的AHP诊断为AIP，共35例（85.4%），其次为HCP 2例（4.9%）和VP 1例（2.4%），3例（7.3%）为未特指AHP。7例报告接受过遗传检测，其中4例提供了包含可报告致病性变异的具体遗传报告，包括HMBS: c.913-1G>A; p.(?)、HMBS: c.331G>A; p.(Gly111Arg)、HMBS: c.612+1G>C; p.(?)和CPOX: c.717T>A; p.(Cys239*)。
发作特征：34例（82.9%）在至少一次发作中接受过血红素治疗，25例（61.0%）符合复发性发作定义，7例（17.1%）报告接受预防性血红素。38例（92.7%）识别出至少一种发作诱发因素。心理压力是最常报告的诱发因素，其次为药物、其他诱因、月经和感染。药物作为诱发类别由14例（34.1%）报告，但大多数参与者无法可靠回忆具体药名。酒精由8例（19.5%）报告为诱发因素，无人报告烟草。
诊断延迟：从首次报告急性发作到诊断确认的时间在19例（46.3%）中少于1年，19例（46.3%）延迟超过1年，其中12例（29.3%）延迟超过5年，3例（7.3%）无延迟。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本注册登记中女性占90.2%，70.7%属于社会经济分层2或3层，90.2%居住在城市地区。高比例的城市居住可能反映大城市中高复杂度医疗中心的可及性更高。女性平均BMI处于超重范围，但横断面设计无法确定饮食实践是否促成该发现。所有患者报告腹痛，深色或微红色尿液、精神症状、心动过速和瘫痪或轻瘫的频率均较高，且高于其他一些研究报告的水平。心理压力作为主要诱发因素与挪威研究一致。61%的患者符合复发性发作定义，但仅17%接受预防性血红素，提示疾病控制方案可能需要改善。尽管哥伦比亚卫生系统缺乏全面的卟啉病管理项目，患者倡导组织可能通过心理社会支持和教育活动对发作频率产生积极影响。诊断延迟方面，46.3%的患者延迟超过1年，29.3%延迟超过5年，与挪威研究相比可能提示近年一线诊断检测可及性有所改善。关于AHP亚型诊断，85%的患者被归类为AIP，但73.2%仅通过定量或定性尿PBG诊断，无患者获得二线生化检测，仅少数有可报告致病性变异的遗传结果，表明哥伦比亚二线生化和遗传检测可及性有限。识别致病性变异可确定特定疾病类型，并实现亲属级联筛查和遗传咨询。
研究结论翻译：首个哥伦比亚卟啉病注册登记中前41例AHP患者的社会人口学和临床数据记录显示，90.2%为女性，所有患者在至少一次发作中报告腹痛，98%报告瘫痪或轻瘫，98%在医疗记录中有心动过速记录，90%报告精神症状和深色或微红色尿液。心理压力是最常见的发作诱发因素。中位估计诊断年龄为24岁。22例（53.7%）在首次报告急性发作后1年内获得诊断或无延迟，而12例（29.3%）经历超过5年的诊断延迟。61%的患者符合注册登记定义的复发性发作，17%报告接受预防性血红素。最后，由于二线生化和遗传检测可及性有限，大多数患者的特定AHP类型仍不确定。
