无配体、可规模化HSPC靶向脂质纳米颗粒实现人源造血干细胞的高效mRNA递送与基因编辑

《Molecular Therapy》：A Scalable, Antibody-Free Lipid Nanoparticle Achieves Preferential mRNA Delivery to Human HSPCs In Vivo Without Conditioning

摘要

全身性核酸递送至造血干细胞和祖细胞（HSPCs）仍是体内基因治疗的主要障碍，原因在于脂质纳米颗粒（LNPs）在肝脏中被截留。在此，我们报道了一种可规模化、无需配体的HSPC趋向性LNP，该LNP能够在无需预处理的情况下，将mRNA高效递送至人源HSPCs。在人源化NBSGW小鼠中，该LNP优先将mRNA递送至人源HSPCs和早期髓系祖细胞，而对淋巴系和非造血细胞的递送有限。单细胞转录组和多重组学分析显示，与递送相关的广泛转录扰动并不存在。与SM-102 LNP相比，HSPC趋向性LNP实现了更高的人源HSPCs中的mRNA递送效率，同时表现出显著降低的肝脏递送。该LNP还实现了Cas9 mRNA和靶向β2M的sgRNA向人源CD34⁺ HSPCs的功能性递送，从而实现了高效的基因编辑和β2M表达降低。这些发现建立了一个用于人源HSPCs功能性RNA递送和基因组工程的无配体平台。

Eunyoung Kim|Ryan Zenhausern|Shivani Kapadia|Sylvanie Johnson|Skylar Cho|Joanne Choi|Kernyu Park|Edgard Diaz|Ananda R. Podilapu|Ramachandran Kuppan|James E. Dahlman|Hyejin Kim|Janghee Woo