JAK/STAT信号通路在新冠后自身免疫综合征发病机制与治疗中的作用

《Frontiers in Pharmacology》：The role of the JAK/STAT pathway in the pathogenesis and treatment of post-COVID autoimmune syndromes

　　

新型冠状病毒病2019（COVID-19）大流行不仅导致了急性呼吸道疾病，还催生了日益增长的受持续性衰弱症状影响的群体，这些症状统称为新冠后综合征或“长新冠”。该病症表现多样，包括疲劳、关节痛、认知障碍和自主神经功能紊乱，常模拟自身免疫性和神经炎症性疾病。近期研究强调Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK/STAT）信号通路是严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）感染所触发的炎症级联反应中的核心介质。本综述探讨了JAK/STAT通路在COVID-19急性期及其对感染后自身免疫现象的潜在贡献中所扮演的双重角色。研究人员总结了当前对JAK抑制剂（JAKi）作为减轻活动性感染期间过度炎症的治疗药物的理解，并审视了其在新冠后综合征管理中的新兴作用，特别是在伴有肺部受累以及与纤维肌痛和慢性疲劳综合征特征重叠的病例中。此外，研究人员讨论了JAKi的安全性概况、其对疫苗免疫原性的影响，以及靶向自主神经系统的自身抗体形成的意义。理解新冠后潜在的免疫病理机制不仅可为治疗策略提供依据，也可能阐明涉及慢性自身免疫性疾病的更广泛通路。

2 什么是新冠后综合征？

2020年3月，世界卫生组织宣布由SARS-CoV-2引起的COVID-19为大流行紧急事件。虽然多数患者无症状或症状轻微，但部分患者会发展为重症，包括间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征。自疫情开始以来，许多个体报告了持续超过4周的多种衰弱症状，无论病毒状态和初始疾病严重程度如何，这被称为新冠后综合征。2021年10月，世卫组织将其定义为“在有疑似或确诊SARS-CoV-2感染史的人群中发生的疾病；通常在COVID-19发病后3个月，症状持续至少2个月，且无法用其他诊断解释”。因此，COVID-19急性期可能导致一种或多种症状的持续存在，或新症状的出现。最常见的症状包括疲劳、头痛、注意力障碍、脱发、睡眠问题、直立不耐受、劳累后不适和呼吸困难。肌肉骨骼疼痛相关病症是全球致残的主要原因之一。其他表现可能与病毒损伤和炎症导致的器官特异性损伤有关，如肺纤维化、心肌病和血栓栓塞事件。其发病机制复杂且不完全清楚，可能包括病毒或病毒抗原在组织库中的持续存在、先天性和适应性免疫反应的慢性激活与失调、自身免疫和自身抗体产生、内皮功能障碍和微血管异常、潜伏病毒感染再激活、肠道微生物组改变、线粒体和代谢功能障碍，以及神经炎症和自主神经系统异常。

3 新冠后综合征的病理生理机制：从免疫失调到自主神经功能障碍

新冠后综合征的症状与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征的症状重叠，包括使人衰弱的疲劳、自主神经功能障碍、睡眠障碍和认知障碍。相当比例的新冠后患者符合纤维肌痛的诊断标准。纤维肌痛是一种以广泛性肌肉骨骼疼痛、疲劳及多种附加症状为特征的慢性疾病。研究表明，纤维肌痛患者血清中多种炎症趋化因子和促炎细胞因子水平升高，例如参与COVID-19表现的IL-1和IL-6。一项研究发现，30.7%的COVID-19康复者符合美国风湿病学会的纤维肌痛标准。有假设认为，COVID-19感染可能通过病毒或免疫机制引起自主神经系统改变，导致暂时性或慢性的直立不耐受综合征。事实上，纤维肌痛、慢性疲劳综合征和新冠后综合征均以典型的自主神经功能障碍临床症状为特征。这些自主神经疾病与自身抗体相关，例如针对α-/β-肾上腺素受体和毒蕈碱受体的抗体。研究发现，新冠后患者和慢性疲劳综合征患者体内这些自身抗体均有升高。另一项研究在新冠后综合征患者中发现了针对自主神经系统的功能性活性自身抗体，这些抗体作为受体激动剂发挥作用。研究人员还鉴定出近20种不同的针对神经系统G蛋白偶联受体和肾素-血管紧张素系统相关分子的自身抗体，这些抗体与COVID-19严重程度显著相关，并可能导致新冠后综合征的自主神经系统功能障碍。除了自身抗体外，其他几种机制也被认为参与了新冠后综合征的自主神经功能障碍、纤维肌痛样症状和慢性疲劳综合征的表现，包括交感神经与迷走神经张力失衡、神经递质失调、内皮和微血管功能障碍、病毒产物持续存在引发的低度炎症、持续的免疫失调、cGAS-STING信号通路的过度激活，以及细胞因子和促炎分子水平的持续升高、干扰素信号的激活以及T细胞和B细胞的耗竭。自主神经功能障碍的特征是交感神经和副交感神经活动之间的不平衡，并与多种免疫介导疾病的疲劳有关。同时，SARS-CoV-2可通过直接和间接的神经侵袭机制影响神经系统。病毒在组织中的持续存在可能促进内皮损伤、血脑屏障破坏和慢性神经炎症。持续的免疫失调已成为长新冠的一个显著特征。新冠后综合征患者表现出cGAS-STING通路的激活增加和干扰素水平升高，这可能有助于持续性低度慢性炎症。研究证明，长新冠患者表现出先天免疫细胞的持续激活、幼稚T和B淋巴细胞的耗竭，以及I型和III型干扰素的持续升高。此外，最近的证据表明，病毒库或病毒残余物仍存在于组织中，持续暴露于病毒抗原可能通过包括cGAS-STING信号在内的途径促进先天免疫系统的激活，导致干扰素释放和促炎细胞因子的产生，从而加剧神经炎症和慢性疼痛。长新冠还与I型和III型干扰素、IL-6和正五聚蛋白-3水平升高，以及CD8⁺ T细胞、浆细胞样树突状细胞和单核细胞的持续活化和耗竭有关。有研究报告称，新冠后综合征患者中IL-6和JAK/STAT通路激活增加，并且持续的IFNγ通路激活与T细胞活性降低和T细胞耗竭特征一致相关。内皮功能障碍和微血管异常也越来越多地被牵涉到新冠后综合征中。总之，这些机制支持了新冠后综合征是一种慢性、多因素的神经免疫疾病的假说，其特征是先天免疫系统的持续激活、干扰素信号失调、神经炎症、内皮功能障碍和适应性免疫系统异常。这些机制可能与自主神经系统功能障碍相互作用，并可能导致纤维肌痛和慢性疲劳综合征等慢性疼痛综合征。值得注意的是，许多这些炎症介质，特别是I型和III型干扰素以及IL-6，都汇聚于JAK/STAT信号通路，这支持了其在新冠后综合征发病机制中可能的核心作用，并使其成为一个可能的治疗靶点。

4 COVID-19中的JAK抑制剂

SARS-CoV-2感染会诱导过度炎症，产生大量炎性细胞因子，导致称为细胞因子风暴的失控全身性炎症反应。JAK/STAT通路参与了SARS-CoV-2诱导的细胞因子风暴。持续的细胞因子介导的免疫激活也可能导致自主神经功能障碍，这为JAK/STAT通路的治疗性调节提供了理论基础。此外，JAK/STAT通路可能参与病毒进入靶细胞的过程。因此，JAK抑制已成为特定重症COVID-19患者的有效治疗策略。JAK是一个非受体蛋白酪氨酸激酶家族，介导多种与自身免疫性疾病发病机制相关的细胞因子信号传导。靶向JAK/STAT通路促进了小分子激酶抑制剂的开发。第一代JAK抑制剂通常靶向多个JAK亚型，而较新的药物则对单个家族成员具有更高的选择性。例如，托法替布主要抑制JAK1/JAK3并对JAK2有活性，巴瑞替尼优先靶向JAK1/JAK2，而乌帕替尼被开发为JAK1选择性抑制剂。美国食品药品监督管理局批准巴瑞替尼用于治疗需要补充氧气、无创或有创机械通气或ECMO的住院成人COVID-19患者，这一批准得到了两项III期双盲随机安慰剂对照试验的支持。ACTT-2试验显示，巴瑞替尼联合瑞德西韦在减少恢复时间和加速临床状况改善方面优于单独使用瑞德西韦。COV-BARRIER试验表明，在标准治疗基础上加用巴瑞替尼安全性相似，并与住院成人COVID-19患者死亡率降低相关。后续荟萃分析进一步证实了巴瑞替尼可改善重症COVID-19患者的临床结局。欧洲抗风湿病联盟在2021年更新的关于使用免疫调节剂治疗COVID-19的建议中，提出在中重度至危重型COVID-19中使用巴瑞替尼联合糖皮质激素。JAK抑制在急性COVID-19中的既定疗效，加上新冠后综合征中持续JAK/STAT通路激活的新证据，为探索JAK抑制剂作为该领域的潜在治疗策略提供了理论依据。一项研究首次评估了JAKi在新冠后疾病管理中的作用，发现JAKi与更高比例的患者成功脱离氧疗相关，尽管差异未达统计学意义，且JAKi的不良事件数量显著低于皮质类固醇。最近，有研究报告了三例以神经精神表现为主要特征的长新冠患者接受选择性JAK1抑制剂乌帕替尼治疗的情况，治疗与神经精神和行为症状的改善相关。然而，目前可用的证据仍是探索性的，尚不支持在新冠后综合征中常规使用JAK抑制剂。

5 JAK抑制剂使用的副作用

靶向JAK/STAT信号通路的药物在控制COVID-19期间的过度炎症方面显示出临床效用，但也存在潜在不良效应。JAKi会增加感染和严重感染的风险，最常见感染包括肺炎、鼻咽炎、尿路感染、蜂窝织炎和带状疱疹病毒再激活。最近，由于潜在的静脉血栓栓塞和心血管事件风险，JAKi作为一个类别受到关注。一项针对年龄大于50岁且至少有一个额外心血管风险因素的活动性类风湿关节炎患者的安全性试验证实，托法替布尤其在高剂量下，静脉血栓栓塞和心血管事件风险有统计学显著增加。基于此，美国食品药品监督管理局发布了黑框警告，并扩展至多种JAKi。关于COVID-19疫苗，免疫调节治疗可能会降低mRNA COVID-19疫苗接种的免疫原性。患有炎症性风湿病并接受免疫调节治疗的患者可能保护性较低。研究表明，接受JAKi治疗的个体对SARS-CoV-2疫苗接种的抗体反应显著降低，且使用乌帕替尼的无应答率更高。也有研究认为JAKi对疫苗诱导抗体反应的减弱效应通常是适度的。基于上述数据，美国风湿病学会指南建议，在疾病活动允许的情况下，每次接种COVID-19疫苗后暂停JAK抑制剂1-2周。因此，尽管JAKi仍是治疗自身免疫性疾病和管理COVID-19相关过度炎症的有价值工具，但其使用需要仔细考虑潜在风险，包括感染、血栓栓塞事件和减弱的疫苗反应。