HIV 广谱中和抗体的最佳组合：敏感性排序决定疗效

《Mathematical Biosciences》：Optimal combination of broadly neutralizing antibodies for HIV: Sensitivity ranking determines efficacy

　　

## 摘要

针对人类免疫缺陷病毒（HIV）功能性治愈，广谱中和抗体（bNAbs）联合疗法展现出巨大前景，但一个关键问题仍然悬而未决：当拥有多种药代动力学和药效动力学特性各异的bNAbs时，哪些组合最有效，其疗效由什么决定？为此，我们建立了一个脉冲微分方程模型，纳入了bNAbs的三种作用机制：阻断病毒进入、增强病毒清除以及刺激细胞毒性T淋巴细胞（CTL）增殖。我们推导出基本再生数R0并将其作为阈值确立。具体而言，R0 < 1确保病毒清除，而R0 > 1则导致持续感染。全局敏感性分析对六个抗体相关参数进行了排序，其中给药间隔和清除率影响最大，其次是剂量、最大效价、半最大浓度和Hill系数。在此排序指导下，我们设计了抗体组合方案，发现双抗方案（长半衰期+高效价）的清除概率和延迟病毒反弹能力可与三抗组合（增加高亲和力抗体）相当。相比之下，缺少长半衰期抗体的组合反弹最早，证实了最敏感参数主导了治疗的持久性。在机制层面，中和病毒进入是持续抑制的主要驱动力。当中和作用完好时，CTL增强仅贡献有限；但当中和作用部分受损时，CTL增强则提供了补偿性的保护效应。这些发现为合理的bNAb组合设计建立了定量框架，表明优化最敏感参数比单纯增加抗体数量更为重要。

## 引言

尽管抗逆转录病毒治疗取得了显著进展，HIV感染仍然是全球重大健康挑战[1]。联合抗逆转录病毒治疗（ART）能有效抑制血浆病毒载量，恢复免疫功能，并显著降低HIV相关发病率和死亡率。然而，ART无法清除潜伏病毒库，因此通常需要长期持续给药[2]。治疗中断后通常伴随病毒反弹，凸显了需要能够实现持久病毒抑制同时减少每日抗逆转录病毒治疗依赖的治疗策略。bNAbs作为一类前景广阔的抗病毒药物，因其能够识别HIV包膜糖蛋白上的保守表位并中和多种病毒毒株而备受关注。越来越多的具有不同中和广度、效力、药代动力学特性和表位特异性的bNAbs已在实验和临床研究中被鉴定和评估[3]。从生物学角度而言，bNAbs通过多条途径发挥抗病毒作用。它们与HIV包膜刺突结合并阻断病毒进入，从而减少新发感染[4]。它们还能促进游离病毒颗粒从血浆中清除[5]。此外，通过Fc-FcR相互作用，bNAbs可增强CTL的增殖和活性，从而增强CTL介导的免疫应答[6]。然而，单一bNAb治疗往往受限于不完全的病毒覆盖、预存耐药性以及抗体耐药变异株的出现[3]。这些局限性促使了针对不同病毒表位的双抗或多抗组合的使用[7]。这些组合正日益被作为实现HIV持续抑制的潜在策略进行研究。

一个重要的开放问题是应如何选择有效的抗体组合。抗体不仅在中和效力上存在差异，其药代动力学和药效动力学特性也不同。例如，抗体半衰期、抑制浓度、剂量-反应陡峭度和最大效价等方面的差异可能显著改变治疗效果[8]。此外，抗体可能通过不同的生物学过程发挥抗病毒作用，如降低易感细胞的感染率、增加感染细胞的清除或加速游离病毒颗粒的清除[4],[5],[6]。当多种抗体同时给药时，这些特性可能产生非线性相互作用。因此，抗体组合的疗效不能仅凭单一特征（如中和效力）推断。需要一个定量框架，将抗体特异性的药代动力学、药效动力学和机制特性与治疗疗效联系起来，以识别决定联合治疗成功的关键因素。

数学模型在理解HIV动力学和评估抗病毒干预方面发挥了重要作用[9],[10]。已有多个模型被开发用于研究bNAbs对病毒抑制和潜伏病毒库动力学的影响[8],[11],[12],[13],[14],[15]。这些研究揭示，例如较短的给药间隔更利于治疗疗效[11]，早期bNAb治疗可通过多效效应诱导从疾病进展到持续病毒控制的动态转换[12]，以及优化组合中的剂量比可最大化病毒抑制[8]。尽管取得了这些进展，大多数现有的bNAb治疗宿主内模型要么聚焦于单抗体方案，要么简化了抗体效应功能。很少有建模研究系统地将bNAbs的三条核心抗病毒途径纳入统一框架，也很少考虑周期性给药导致的抗体浓度随时间变化的特性。此外，先前的建模工作很少量化具有不同药代动力学和药效动力学特性的bNAbs的联合效应，或比较各条途径对病毒抑制的独立贡献。

本文建立了一个脉冲微分方程模型，整合了bNAbs的三种不同作用机制：阻断病毒进入、增强病毒清除和刺激CTL增殖。该框架使我们能够系统地考察抗体特性和给药方案如何影响治疗结局。我们推导了周期系统的基本再生数R0并将其作为病毒清除与持续的阈值。我们进行全局敏感性分析对影响R0的抗体相关参数进行排序，并利用该排序指导抗体组合设计。我们还研究了三种抗体介导机制对病毒抑制的相对贡献。我们的研究结果为合理的bNAb组合设计提供了定量依据。

## 模型建立

本节提出一个数学模型，研究周期性bNAbs联合治疗下HIV感染的宿主内动力学。模型追踪以下状态变量：未感染CD4? T细胞浓度（T）、潜伏感染CD4? T细胞（L）、感染性CD4? T细胞（I）、游离病毒颗粒（V）和CTL（Z）。这些状态变量的动力学由以下微分方程描述：

$$\begin{cases}
\frac{dT}{dt} = \lambda - d_1 T - \beta(t)TV \\
\frac{dL}{dt} = f\beta(t)TV - \delta L - p\beta(t)TL \\
\frac{dI}{dt} = (1-f)\beta(t)TV - \delta_1 I - p\beta(t)TI - \varepsilon IZ \\
\frac{dV}{dt} = NVI - cV - k_1V \\
\frac{dZ}{dt} = bIZ - d_Z Z
\end{cases}$$

## 模型分析

本节推导周期系统的基本再生数并分析其在决定HIV感染稳定性和持续性中的作用。

## 参数取值与模拟设置

模拟中使用的参数值汇总于表1中。除非另有说明，抗体相关参数的基准值固定如下：$k_i = 0.1$ day$^{-1}$，$A_{0i} = 4$ μg mL$^{-1}$，$A_{i50} = 0.05$ μg mL$^{-1}$，$b_i = 0.7$，$n_i = 0.3$，$\omega = 50$ days。敏感性分析的参数范围为：$k_i \in [0.015, 0.35]$ day$^{-1}$，$A_{0i} \in [0.01, 30]$ μg mL$^{-1}$，$A_{i50} \in [0.01, 1.45]$ μg mL$^{-1}$，$b_i \in [0, 1]$，$n_i \in [0.1, 5]$，$\omega \in [1, 70]$ days。这些值与既往研究一致[7],[11],[12],[13]。

## 结论与讨论

鉴于bNAbs具备抑制病毒复制、增强CTL免疫和限制潜伏病毒库的能力，它们被视为HIV功能性治愈中终身抗逆转录病毒治疗的有前景的替代方案[1],[30],[31]。然而，大多数现有的bNAb治疗宿主内模型要么聚焦于单抗体方案，要么简化了抗体效应功能。很少有建模研究系统地区分三条核心抗病毒途径：阻断病毒进入、增强游离病毒清除……

## CRediT作者贡献声明

Ting Guo：写作—审校与编辑，写作—原始草稿，可视化，验证，监督，软件，资源，项目管理，方法论，调查研究，资金获取，形式化分析，概念构思。

Qi Deng：写作—审校与编辑，写作—原始草稿，可视化，验证，软件，方法论，调查研究，形式化分析，概念构思。

Zhaozong Zhang：写作—审校与编辑，写作—原始草稿，验证，软件……

## 利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文所述工作的已知竞争性经济利益或个人关系。

Ting Guo | Qi Deng | Zhaozong Zhang | Yueping Dong

常州大学大数据学院，江苏常州，213159，中国