《Frontiers in Nutrition》：Translational trends and specific nutritional interventions for aromatase inhibitor induced bone loss based on a 25?year multi database bibliometric and thematic evolution analysis from 2000 to 2025
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背景：长期接受芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）治疗的绝经后乳腺癌患者常出现加速性骨丢失；尤其是对靶向营养干预的需求日益增长。
方法：这项多数据库文献计量学研究评估了2000年至2025年25年间从Web of Science核心
背景：长期接受芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）治疗的绝经后乳腺癌患者常出现加速性骨丢失；尤其是对靶向营养干预的需求日益增长。
方法：这项多数据库文献计量学研究评估了2000年至2025年25年间从Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection）和Scopus检索的文献。遵循PRISMA指南，研究人员采用基于R的分析工作流程对768篇出版物进行了评估，分析了产出趋势、合作网络、主题演化和引文影响力。
结果：年度科学产出在2005年至2011年间扩大，并于2011年达到峰值，随后在2025年前进入稳定的平台期。美国是生产力领先的国家，拥有强大的北美和欧洲机构网络。关键词和主题分析表明，研究概念正从孤立的抗骨吸收药物（双膦酸盐bisphosphonates、地舒单抗denosumab）转向整合性的骨微环境保存策略。关键词模式显示，维生素D（Vitamin D）和钙（calcium）常被作为通用的基线联合疗法整合使用，而肥胖（obesity）、治疗相关关节痛（arthralgia）和生存管理（survivorship）等主题显示出较高的引文影响力。
结论：关于AI相关骨丢失（AIBL）的研究已超越常规骨密度（BMD）测量，转向微量营养素和代谢的结构化共同管理，这可能进而指导未来的乳腺癌生存管理研究。
1 引言
乳腺癌是全球女性中最常诊断的癌症，激素受体阳性（HR+）疾病约占所有临床病例的70%–80%。第三代芳香化酶抑制剂（阿那曲唑anastrozole、来曲唑letrozole和依西美坦exemestane）是绝经后早期HR+乳腺癌女性的主要辅助内分泌治疗，可显著降低疾病复发并改善长期生存。然而，这些药物也阻断了雄激素前体向外周雌激素的转化，伴随系统性雌激素的大幅减少。雌激素在控制破骨细胞活性和抑制骨吸收方面具有生理作用，因此长期使用AIs常与加速骨转换和芳香化酶抑制剂诱导骨丢失（AIBL）的发生相关。使用芳香化酶抑制剂的骨密度（BMD）丢失率比自然绝经期高2–4倍，随后观察到脆性骨折风险以及健康相关生活质量的损害。尽管临床指南目前推荐有效的抗骨吸收药物（双膦酸盐和地舒单抗）用于AIBL，但这些药物的长期临床应用可能受到潜在严重不良事件的限制，包括非典型股骨骨折、颌骨坏死和严重低钙血症。因此，营养和支持性微环境干预近年来作为长期维持骨骼健康的补充方法日益受到关注。元素钙和维生素D是关键微量营养素，作为钙肠道转运和骨矿化的生理性联合疗法。此外，近期研究强调了不同饮食模式、生物活性植物雌激素以及由肠道微生物群产生的代谢产物在调节破骨细胞生成信号通路和系统性低度炎症方面的生物学效应。因此，阐明特定营养因素可能对骨代谢微环境产生的影响，对于在长期内分泌治疗期间建立平衡营养支持和低毒性的管理策略具有重要价值。过去25年间（2000–2025年），聚焦于AI相关骨丢失和支持性管理的研究显著扩展，产生了分布在内科肿瘤学、内分泌学、骨代谢和临床营养等领域的大量且分散的文献体系。尽管临床试验和叙述性综述的数量不断增加，但现有的综合大多仍是定性的，这使得客观衡量系统性研究增长、跨国合作以及主题的细微转变变得困难。此外，先前肿瘤学领域的文献计量学研究主要集中在恶性骨转移或传统抗骨吸收药物上，而针对性的微量营养支持和饮食模式的转化格局在很大程度上仍未得到探索。因此，在肿瘤学和营养学领域，与AI相关骨脆性相关的营养实践的智力框架和演化轨迹仍缺乏系统性整理。本研究通过Base R工作流程和文献计量计算模型，利用从Web of Science核心合集和Scopus检索的多数据库语料库（涵盖2000年至2025年），填补了这一分析空白。本研究评估了随时间变化的出版趋势、国际机构网络、营养学特定主题路径以及直接历史引文网络，以构建基于证据的拓扑图谱。这些见解的目标是勾勒出关键的转化里程碑和新兴研究领域，从而为基于证据的支持性护理策略提供信息，并促进乳腺癌长期生存管理的跨学科研究。
2 材料与方法
2.1 数据来源与检索策略
在多个数据库来源中进行系统性文献检索，具体为Web of Science核心合集（WoSCC，科学引文索引扩展版）和Scopus，覆盖2000年1月1日至2025年12月31日的25年发表期。为了全面捕捉关于芳香化酶抑制剂诱导骨丢失及特定营养管理的转化研究，构建了一个围绕四个逻辑模块的综合检索查询：（1）芳香化酶抑制剂治疗；（2）目标恶性肿瘤背景；（3）骨代谢和微环境结局；（4）特定营养干预和饮食模式。检索限定为以英文发表的原创研究论文和综述文章。
2.2 文献筛选与数据协调
研究人员从Web of Science核心合集中以纯文本格式、从Scopus中以BibTeX格式检索完整的书目记录（包括参考文献列表）；然后，根据PRISMA 2020声明，将其导入R环境。开发了一个自定义的Base R协调协议，通过计算跨数据库的列并集、将缺失字段赋值为NA、并将总被引次数（TC）和发表年份（PY）转换为数值格式，来解决跨数据库模式异质性并防止多数据库集成过程中字段的自动截断。进一步的数据清洗步骤包括按被引频率降序层次化排序合并后的数据集，然后基于数字对象标识符（DOI）和标准化标题字符串依次去重，以消除跨数据库的重复项，同时确保保留最全面的引文记录。
2.3 自然语言处理与字段标准化
为确保关键词、主题和趋势分析中的语义一致性，作者关键词字段（DE）经过了严格的自然语言处理（NLP）和标准化。使用正则表达式应用自定义清洗字典，以合并医学术语同义词、单复数变体和缩写。例如，“CHOLECALCIFEROL”和“VITAMIN-D”标准化为“VITAMIN D”，“ISOFLAVONES”标准化为“PHYTOESTROGENS”，“BONE MINERAL DENSITY”标准化为“BMD”，“ZOLEDRONIC ACID”标准化为“BISPHOSPHONATES”，“AROMATASE INHIBITOR-INDUCED BONE LOSS”标准化为“AIBL”。此外，系统地移除了数据库生成的索引词、非特异性人口统计学描述符以及出版物元数据标签，以消除索引噪声。提供了完整的自定义R脚本，详细说明了数据协调算法、去重参数和全面的NLP清洗字典，以确保方法的完全可重复性。
2.4 统计分析
使用R软件（版本4.3.2）进行数据分析、指标提取和可视化生成。使用了bibliometrix、igraph、ggrepel、treemapify和ggplot2等R包。使用自定义Base R算法计算基本的描述性文献计量参数，如论文总数（TP）、总被引次数（TC）、每篇文献的平均被引次数以及作者层面的Hirsch指数（H-index）。值得注意的是，本地被引分数（LCS）仅使用WoS数据集计算，以防止跨数据库参考文献格式不兼容，而全球被引分数（GCS）则使用合并后的数据集。根据布拉德福定律（Bradford‘s Law）将出版物来源分为核心区、扩展区和外围区，该定律估计在科学期刊中扩展参考文献搜索范围的指数递减回报。将邻接矩阵转换为无向igraph对象，用于拓扑网络分析（合著、机构合作和关键词共现）。为减轻孤立节点和网络拥挤的影响，应用成分分析提取巨型连通分量。网络的布局空间使用Fruchterman-Reingold力导向算法推导，并通过自动排斥算法最小化文本标签碰撞。基于关键词层面的中心性（相关程度）和密度（发展程度）评估，创建战略性主题地图。
3 结果
3.1 初步文献产出与期刊生产动态
从Web of Science核心合集和Scopus数据库中初步检索获得的原始记录总数为1220条。在标题、摘要和主题资格筛选阶段，排除了286条记录。在检索剩余的934条合格记录进行数据库整合后，移除了166篇重复文章。最终，确定了包含2000年至2025年间768篇原创论文和综述的最终数据集用于系统分析。该文献群体来自366种学术期刊，由3558名研究人员撰写，平均每篇文献获得44.89次引用，并引用了5719篇独特参考文献。年度科学产出在25年的观察期内呈现逐步上升趋势。论文数量从2000年的2篇开始增加，随后在2005年至2011年进入增长阶段，2011年达到59篇的峰值。此后，进入稳定产出期，截至2025年每年产出在23至41篇之间。布拉德福文献分散定律表明，有28种核心期刊发表了约三分之一的文献。前5种核心期刊随时间展现出不同的累积发表动态。累积产出呈稳步上升趋势，其中《Breast Cancer Research and Treatment》到2025年以33篇出版物领先，其次是《Breast》、《Clinical Breast Cancer》、《Cancer Treatment Reviews》和《Journal of Clinical Oncology》。分布在366种不同来源的情况表明，AI治疗期间骨丢失及营养干预的研究本质上是跨学科的，涵盖内科肿瘤学、骨代谢和支持性临床营养。通过对发表量和本地学术影响力的分析，进一步评估了该领域的主要传播渠道。《Breast Cancer Research and Treatment》在总发表文章数和本地H指数方面均排名最高。专门的乳腺疾病期刊，以及高影响力的普通肿瘤学期刊，提供了重要的学术支持。此外，专注于骨骼和代谢的期刊，如《Journal of Bone and Mineral Metabolism》和《Current Osteoporosis Reports》，突显了支持性癌症护理中骨骼健康研究的整合方面。
3.2 地理分布与多层次合作网络
在宏观层面系统分析了地理、机构和作者合作网络。就总体发表产出而言，美国的论文数量最多，其次是英国、意大利、德国、加拿大和澳大利亚。国家合作网络是一个密集的网络，主要以北美和欧洲国家为节点，其中美国、英国、德国、法国和意大利是最重要的拓扑枢纽。通讯作者分析识别了不同的国家合作模式。在单一国家出版物（SCP）中，美国的绝对数量最高；然而，在欧洲国家（如意大利）以及加拿大中，观察到显著的跨国出版物（MCP）绝对数量，这代表了相对于其各自国家总产出的更高MCP比例。这可能与美国众多的国内临床试验协作组有关，而欧洲的研究工作通常需要在多中心试验中进行国际合作。机构层面的研究生产力集中在大型学术医疗中心和附属大学医院集团。发表论文最多的机构是梅奥诊所（Mayo Clinic）、谢菲尔德大学（University of Sheffield）、密歇根大学（University of Michigan）、宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）和悉尼大学（University of Sydney）。机构合作网络识别出独特的跨大西洋学术集群，欧洲机构和北美机构之间存在强烈的合著模式。这些机构联系表明，学术合作网络一直是大规模骨丢失前瞻性评估和支持性骨靶向方案的重要组成部分。根据作者生产力和本地学术影响力，进一步确定了关键科学研究者。Robert E. Coleman和Peyton Hadji在发表量和总被引影响力方面领先，此外Jean-Jacques Body、Michael Gnant和V. Craig Jordan也做出了显著贡献。作者合作网络显示了定义明确的研究领域集群。值得注意的是，临床研究者Hadji P、Coleman RE和Gnant M紧密聚集在一起，是国际临床专家小组和关键骨靶向干预试验的共同领导者。相比之下，其他基础研究科学家如Jordan VC被描绘为独立节点，反映了他们对雌激素受体基础药理学的兴趣而非临床试验管理。纵向分析显示，有发表历史的作者从中期2000年代到近年保持着稳定的年发表量和被引次数，而研究者Servitja S和Van Poznak C则在近年表现出发表活跃度。
3.3 关键词共现结构、主题演化与引文影响力
系统评估了作者关键词分布和共现模式，以了解知识结构、特定营养干预和主题演化。关键词树状图中出现频率最高的术语是骨质疏松症（Osteoporosis）、双膦酸盐（Bisphosphonates）、地舒单抗（Denosumab）、骨密度（BMD）、他莫昔芬（Tamoxifen）、骨丢失（Bone Loss）、来曲唑（Letrozole）和维生素D（Vitamin D）。关键词共现网络显示该网络是凝聚性的，包含三个相互关联的概念域：药理学骨靶向药物、内分泌治疗方式和支持性/营养管理。这种共现结构表明，微量营养干预通常与骨密度监测和抗骨吸收药理学药物一同被探讨。随着时间的推移，研究重点随核心关键词的纵向映射而变化。累积发表曲线显示，骨质疏松症和双膦酸盐呈现早期增长模式，到2025年分别累计出现151次和121次。另一方面，地舒单抗和骨密度在2010年后显示出显著加速，累计计数分别为64次和65次。主题趋势时间线和跨越三个不同转化时代的分流图进一步说明了这一演变。早期研究主要涉及他莫昔芬和第一代双膦酸盐，而后期活动则致力于RANK-L抑制、严格的骨密度监测和补充性维生素D。这些模式表明了从一般性抗骨吸收治疗向靶向生物制剂和明确的骨微环境保存的转变。为了加强对靶向饮食支持的关注，进行了仅限于营养特定关键词的子分析。虽然广泛的药理学术语主导了整体网络，但独立的营养格局揭示维生素D和钙构成了基础的微量营养轴。值得注意的是，新兴的饮食和代谢调节因子显示出日益增长的相关性，包括植物雌激素和异黄酮、肠道微生物群和益生菌以及多酚。该子网络内的共现模式表明，当代研究正逐渐从基础元素补充扩展到调节肠-骨轴，并探索植物源生物活性化合物在缓解治疗诱导炎症方面的骨保护潜力。所有核心主题都通过考虑Callon中心性和密度进行了战略性映射。骨质疏松症和双膦酸盐位于基础主题象限，表明它们是贯穿整个领域的支柱。骨密度、地舒单抗和来曲唑占据驱动主题象限，这些实体也是当代研究中发展良好的驱动力。骨丢失、骨骼健康和辅助治疗等专门的临床概念被定位为小众主题。特别是，基础营养因素（维生素D）和内分泌药物（他莫昔芬和雌激素）位于左下象限。维生素D在此象限的位置表明其相对网络新颖性低于积极研究的药物制剂；然而，它仍然是与基础临床概念频繁共现的术语，这可能反映了其既定角色而非整体科学相关性的下降。对主题引文影响力的评估揭示了支撑领域认可的重要智力概念。最高的引文影响力由生存管理、肥胖、生活质量、雌激素受体、骨折风险和关节痛实现。肥胖、关节痛和生存管理的高引文影响力反映了外周代谢状态、肌肉骨骼治疗相关毒性以及治疗依从性之间的临床相互联系。
3.4 引文谱系、共被引基础设施与本地及全球影响力
系统分析了历史直接引文路径和共被引结构，以理解研究领域的时间发展并揭示其背后的知识格局。从最初的开拓性安全性试验到有组织的临床和生活方式管理项目，识别出一个定义明确的历史序列。芳香化酶抑制剂相关骨丢失的初步临床认识由早期的奠基性出版物确立。这些工作直接为后续开展的多中心试验评估提供了信息，并最终支持了整合性的生活方式、代谢和支持性干预方案。这种直接的引文谱系导致了从初始风险识别到全面支持性骨保存策略的逻辑进展。共被引网络分析也被用来揭示潜在的知识基础设施。参考文献共被引网络揭示了标志性的临床试验报告作为核心共被引节点，它们经常被一起引用以形成共识管理算法。作者共被引网络揭示了经常被共同引用的研究者，如Hadji P、Coleman RE、Eastell R、Goss PE和Jordan VC，他们在临床指南和内分泌安全实践的发展中都发挥了影响力。此外，期刊共被引网络显示，在关键临床肿瘤学期刊和专门骨代谢期刊之间存在一个双支柱的“知识桥梁”。本地被引频次和全球被引频次的比较评估展示了学术影响力的不同方面。Perez和Van Poznak记录了最高的本地被引次数，其次是Hadji、Ellis和Hadji。具有高本地被引值的出版物表明它们在该特定文献群体中被用作临床基准，并被后续研究引用。相比之下，全球排名中的被引次数由更一般的生物学/生存管理类出版物主导。本地和全球被引指标的差异表明，全球发表的文献提供了通用的机制性、代谢性和生存管理框架，而本地发表的文献则充当与芳香化酶抑制剂诱导骨丢失和营养联合疗法的临床管理直接相关的具体操作指南。
4 讨论
尽管第三代芳香化酶抑制剂是绝经后激素受体阳性乳腺癌女性当前标准的辅助内分泌治疗，但治疗诱导的雌激素剥夺常与骨丢失和骨折风险升高相关，需要专门的支持性管理。这项为期25年的多数据库文献计量学研究追溯了AI相关骨丢失研究以及针对微环境保存的特定营养策略的发展，以应对这一临床挑战。分析揭示了该领域如何从简单的骨密度监测演变为制定涉及微量营养素、代谢调节剂和特定抗骨吸收药物的明确定义的管理指南。时间增长模式和按国家划分的发表格局反映了肿瘤学临床实践中骨骼安全措施的演变。2005年至2011年间首次出现的产出增长似乎与证明芳香化酶抑制剂疗效的关键随机对照试验的主要发表相吻合，这些试验提高了对治疗对骨脆性影响的认识。2012年至2025年的稳定产出阶段表明基本管理原则已被接受为临床共识，研究现已转向更专业的营养和代谢联合疗法，表明从最初的流行病学特征描述向更精细的机制研究和特定营养管理策略的转变。在地理上，美国拥有最高的发表数量和单一国家出版物，这与更广泛的支持性癌症护理中的文献计量学分析一致。这种强劲的国内生产力可能是联邦政府资助的国家临床试验协作组集中式基础设施的结果。相比之下，欧洲国家的跨国出版物更多，这很可能归因于该地区各国间的强有力合作，特别是通过欧洲癌症研究与治疗组织和奥地利乳腺癌与结直肠癌研究组。关键词的共现和战略性主题坐标表明，存在从单一抗骨吸收疗法向维护骨微环境的转变。虽然最初的研究主要关注双膦酸盐，但最近的出版物强调了特定生物药物与基础营养护理的结合使用。有趣的是，维生素D被置于战略性主题地图的左下角，这对于一项关键的支持性干预措施来说可能显得有些奇怪。但与临床管理指南相比，维生素D和钙补充剂几乎在所有骨骼临床试验中都被普遍用作基线方案，因此并非缺乏临床效用，而是相较于积极测试的处方药，其相对网络中心性较低。此外，肥胖和关节痛等主题的高影响力反映了对系统性代谢状态和治疗毒性日益增长的认识。由于与芳香化酶抑制剂相关的肌肉骨骼症状常被认为是治疗依从性差的主要原因，管理外周雌激素转化以及关节毒性可能与生存管理直接相关，表明肌肉骨骼症状和代谢性骨健康正成为乳腺癌长期生存管理中的重要因素。本地被引频次和全球总被引次数反映了学术影响力的两个互补方面。通过本地被引指标，领域特定的临床指南和共识文件被确定为关键的操作基准。相比之下，全球被引次数最高的文章是广泛的叙述性综述和通用临床指南，在内分泌学和肿瘤学领域具有跨学科影响力。这种结构性差异意味着，全球被引的文献提供了病理生理学背景的一般性理解，而本地被引的文献则采取行动指令或操作规程的形式，用于内分泌治疗背景下骨骼健康的日常临床决策。在解释结果时必须考虑本研究的几个关键局限性。首先，仅检索了Web of Science核心合集和Scopus中的英文出版物，因此最新的前沿临床试验或关于肠道微生物群-骨轴的新发现可能具有较低的绝对被引次数。第三，尽管应用了严格的数据协调，但对元数据的依赖以及未进行人工全文定性筛选意味着文献计量学分析无法评估纳入研究的方法学质量或临床疗效。第四，关键词共现分析固有地捕获了主导术语；因此，标题或摘要中隐含的概念可能代表性不足，并且高度特定的饮食术语的相对低频限制了就特定食物模式得出稳健结论的能力。最后，观察到的生产力模式显示出对西方国家的地理偏见，这可能低估了来自世界其他地区的研究视角和遗传多样性。
5 结论
本项为期25年的文献计量学研究提供了2000年至2025年间关于芳香化酶抑制剂相关骨丢失以及旨在支持骨骼健康的营养干预研究趋势的广阔视角。结果表明，研究已从早期的骨密度评估和使用单一抗骨吸收药物，转向也包括微量营养联合疗法、特定生物制剂和代谢环境系统性调节的整合性方法。国际研究仍集中在北美和欧洲，并拥有一个双管齐下的知识基础：内科肿瘤学和骨代谢。未来的举措应旨在促进亚洲、非洲和拉丁美洲发展中地区的更广泛参与和基础设施建设，这对于捕捉真正的全球流行病学趋势和满足多样化人群特定的营养需求至关重要。虽然维生素D、钙、双膦酸盐和地舒单抗等核心干预措施已在临床实践中被接受，但主题趋势表明对系统性代谢因素的兴趣正在上升，包括肥胖和治疗相关毒性。未来研究可通过探索量身定制的营养计划（如肠道微生物群-骨轴）来增强，以优化骨微环境保存并促进激素受体阳性乳腺癌护理中的长期生存管理。
