《Frontiers in Neurology》：Diagnostic accuracy of urine test strips for CSF analysis: high sensitivity in detecting blood, low sensitivity but high specificity in detecting inflammation
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摘要
背景：快速脑脊液（CSF）分析对于时间紧迫性神经系统疾病的诊断和治疗至关重要。然而，全面的实验室诊断耗时较长，或在资源有限的环境中常常无法获得。尿液试纸条（UTS）可能提供一种简单的床旁替代方案，但现有证据仍然有限，且大多局限于单一制造商。本研究评估了U
摘要
背景：快速脑脊液（CSF）分析对于时间紧迫性神经系统疾病的诊断和治疗至关重要。然而，全面的实验室诊断耗时较长，或在资源有限的环境中常常无法获得。尿液试纸条（UTS）可能提供一种简单的床旁替代方案，但现有证据仍然有限，且大多局限于单一制造商。本研究评估了UTS用于CSF分析的诊断性能，并比较了不同制造商之间的差异。
方法：在这项前瞻性研究中，来自不同神经系统疾病患者的285份CSF样本使用了五种制造商的UTS进行分析。研究人员将白细胞、红细胞、蛋白质和葡萄糖的试纸条结果在不同制造商之间以及与实验室测量值进行了比较。评估了UTS检测CSF中血液、细胞增多症以及区分感染性与非感染性疾病的诊断准确性。
结果：对于红细胞检测，UTS显示出高灵敏度（86–95%）和高阴性预测值（NPV，92–97%）。相反，对于CSF细胞增多症，特异性和阳性预测值（PPV）很高（100%），而灵敏度较低（11%）。UTS低估了低白细胞计数，并在蛋白质检测方面表现出可变的性能。对于区分感染性与非感染性疾病，白细胞和葡萄糖显示出高特异性和PPV。组合参数（≥ 2/3阳性：白细胞、蛋白质、葡萄糖）产生了一致的高特异性（98%）和PPV（80–85%），但灵敏度和NPV较低（分别为13–15%和63%）。未观察到制造商之间存在相关差异。
结论：UTS为初始CSF评估提供了一种快速、低成本的床旁工具，其在可靠地排除血液污染方面具有特别优势。相比之下，由于灵敏度低，它们在检测炎症或感染性疾病方面的效用有限。因此，虽然UTS可能支持早期床旁决策，但它们不能替代标准的实验室诊断。
研究背景与目的
脑脊液（CSF）分析对于多种神经系统疾病的诊断至关重要。尽管CSF的颜色、压力等指标可立即获取，但细胞计数、红细胞、乳酸、葡萄糖浓度等关键参数通常需要数小时才能得到，而鞘内免疫球蛋白合成或CSF培养等结果则无法在当日获得。在蛛网膜下腔出血（SAH）或中枢神经系统感染等时间紧迫性疾病中，快速诊断评估对于实施恰当治疗至关重要，诊断延迟会显著增加发病率和长期并发症风险。即便在设备齐全的医院，急诊所需的CSF基本参数也无法即时获取，CSF样本需转运至实验室，在资源有限的地区甚至需送至外部实验室，导致额外延误。此外，在一些国家，全面的实验室检测常不可得，使诊断过程更加复杂。因此，一种能够在采样时即检测血液或感染标志物的床旁筛查工具，在急诊科、乡村医院及资源有限环境中具有特别重要的意义，有助于早期识别需要紧急抗感染治疗或转诊的患者。
尿液试纸条（UTS）广泛应用于尿液诊断，可半定量评估白细胞、红细胞、总蛋白和葡萄糖，这些参数同样是CSF分析的一部分。既往研究评价了UTS检测CSF中血液的性能，显示其与实验室结果相关性良好；另一些研究报道了UTS诊断细菌性脑膜炎具有高灵敏度和特异度，但结果在不同研究中不一致，且这些研究均受限于仅使用单一制造商的UTS。因此，本研究的目的是进一步评估UTS用于CSF诊断的诊断性能，采用前瞻性真实世界研究设计，将UTS的临床相关参数与作为金标准的实验室测量值进行比较，并对五种不同制造商的UTS进行头对头直接比较，同时基于包含广泛神经系统疾病的队列，评估现有数据从选择性脑膜炎队列向非选择性临床实践的推广性，以及UTS区分感染性与非感染性疾病的临床诊断准确性。
研究方法
本研究为前瞻性研究，使用了2019年至2024年间汉诺威医学院CSF诊断与神经化学实验室连续收集的CSF剩余样本，共计285例。UTS测试仅在CSF量超过所需且常规实验室分析开始前进行。临床信息和最终诊断在标准诊断流程完成后从病历中回顾性获取。进行UTS操作和结果判读的研究人员对疑似及最终临床诊断均不知情。主要关键技术方法包括：
- 1.
UTS检测与制造商比较：使用了五种制造商的UTS：Analyticon（Combi Screen 10SL Plus）、Hitado（NobiStrip U10）、Siemens（Multistix 10SG）、Roche（Combur 10 UX）和Macherey-Nagel（Medi-Test Combi 10 SGL）。将约30 μL未离心CSF滴加到每个试纸条测试区，按规定时间后目视比色判读结果。为便于制造商间比较，将各制造商的半定量分段结果统一为共同类别。
- 2.
实验室参考标准：CSF细胞计数使用Fuchs-Rosenthal计数池手工完成；总蛋白采用Bradford染料结合法测定；白蛋白和免疫球蛋白类采用速率散射比浊法测定；寡克隆带检测采用聚丙烯酰胺凝胶等电聚焦加银染法。升高值定义为白细胞 > 4 cells/μL、红细胞 > 0 cells/μL、蛋白 > 500 mg/L等。
- 3.
统计分析：采用Spearman秩相关分析评估UTS结果与实验室测量值的相关性；计算灵敏度、特异度、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）及其95%置信区间（CI）；进行受试者工作特征（ROC）曲线分析；使用Fisher精确检验评估诊断性能；对于多重比较，采用Bonferroni校正。
研究结果
3.1 患者与CSF常规参数
共分析了285例患者的CSF样本，中位年龄55岁（IQR: 35–65岁），女性占54%。诊断谱包括病毒感染（27%）、细菌感染（13%）、非炎症性神经系统疾病（21%）、自身免疫性/副肿瘤性/肿瘤性神经系统疾病（27%）以及非神经系统疾病（12%）。
3.2 分析准确性：UTS与实验室结果的比较
所有制造商的UTS结果与实验室CSF测量值之间，红细胞（Spearman's ρ = 0.74–0.84，p < 0.001）和蛋白（ρ = 0.61–0.69，p < 0.001）呈强正相关，白细胞呈中等正相关（ρ = 0.4–0.41，p < 0.001）。
3.2.1 CSF中红细胞的检测：高灵敏度与中等特异度
所有制造商均显示出高灵敏度（85.7–94.9%）和高NPV（91.7–96.9%），其中Macherey-Nagel的Medi-Test Combi 10 SGL表现最佳。特异度范围为79.6–83.3%，PPV范围为68.7–75%。ROC曲线分析显示合并后的AUC为0.87。
3.2.2 细胞增多症的检测：低灵敏度与高特异度
对于CSF细胞增多症（> 4 leukocytes/μL），所有制造商均未出现假阳性结果，特异度和PPV均为100%。灵敏度极低，范围为11–11.6%，NPV范围为39.4–39.5%。ROC曲线分析显示AUC仅为0.56。
3.2.3 升高的CSF蛋白的检测：制造商依赖性的低至高灵敏度与特异度
蛋白检测结果在不同制造商间存在显著差异。Analyticon和Siemens的试纸条灵敏度较高（88%和90.8%），NPV较高（82.4%和82%）；而Hitado、Roche和Macherey-Nagel的试纸条特异度更高（80.5%、84.4%和93%），PPV更高（75.1%、82.8%和89.5%）。ROC曲线分析显示合并后的AUC为0.73。
3.3 制造商间详细比较
红细胞和白细胞检测在各制造商间无显著差异。蛋白检测在“正常”和“轻度升高”类别中存在显著的制造商间差异（p < 0.001）。葡萄糖仅在“低”类别中存在显著差异（p < 0.001），Roche的试纸条检出率高于其他制造商。
3.4 临床诊断准确性：使用UTS区分感染性与非感染性样本
在单变量分析中，白细胞和葡萄糖异常对所有制造商均显示出高特异度（白细胞97.7%，葡萄糖99.4–100%）和高PPV（白细胞80%，葡萄糖85.7–100%），但灵敏度和NPV较低。蛋白的PPV和特异度较低。
在多变量分析中，以至少2/3个参数（白细胞、蛋白、葡萄糖）异常为阳性界值时，特异度为97.7–98.3%，PPV为80–85%，但灵敏度（13–15%）和NPV（63%）仍较低。
亚组分析显示，UTS区分细菌感染与非感染性疾病的准确性高于区分病毒感染与非感染性疾病。对于细菌感染，以≥2/3个参数异常为界值，特异度为97.67–98.26%，PPV为77.78–82.35%，NPV为88.42–88.48%，灵敏度为38.89%。
讨论与结论
本研究的第一个主要发现是，在所有测试参数和制造商中，UTS结果与实验室测量值呈正相关。UTS在检测红细胞方面表现出高灵敏度和中等特异度，支持其用于可靠地排除血液污染，在时间紧迫和资源有限的环境中尤其有用。然而，UTS检测细胞增多症的灵敏度极低，这很可能是由于半定量试纸条的分辨率不足，导致系统性地低估了低白细胞计数，尤其是在诊断阈值（4 cells/μL）附近。因此，UTS的白细胞阳性结果可作为细胞增多症的有用证据，但阴性结果不能可靠地排除它。蛋白检测性能因制造商而异，这种变异性可能源于试纸条校准和截断值的差异，而非生物学变异。
第二个主要发现是，不同制造商UTS的临床诊断准确性无显著差异，表明UTS在CSF中的诊断性能在很大程度上独立于制造商，支持其跨品牌的普遍适用性。
第三个主要发现是，UTS区分感染性与非感染性疾病的能力有限。白细胞升高和葡萄糖降低表现出高特异度和PPV，但灵敏度和NPV较低。使用多个参数组合（≥2/3阳性）可提高特异度和PPV，但灵敏度依然很低。这与以往在高度选择的脑膜炎队列中报告的高灵敏度研究不同，原因在于本研究队列反映了更广泛的临床谱系，其中病毒感染的CSF异常程度较轻。因此，UTS应被解释为一种“纳入”（rule-in）工具而非“排除”（rule-out）工具，阳性结果可增加对CNS感染的怀疑，而阴性结果不能可靠地排除感染，不应替代标准CSF实验室诊断。
研究结论：UTS提供了一种快速、低成本的床旁工具，可支持早期CSF评估，尤其在急诊或资源有限的环境中。其优势在于可靠地排除CSF中的血液。当白细胞、蛋白和葡萄糖三个参数中至少有2个异常时，UTS也可识别出CNS感染（尤其是细菌感染）可能性高的患者。由于灵敏度有限且系统性低估低级别细胞增多症，UTS不能替代标准实验室诊断，应被解释为一种互补性的“纳入”工具而非确定性检测。未来开发具有适应截断值的CSF特异性试纸条可能会显著提高其临床实用性。
