生殖系统结构异常与子宫内膜异位症发病风险：一项基于人群的队列研究

《Maturitas》：Structural reproductive problems and risk of endometriosis: A population-based cohort study

　　

中文摘要翻译 子宫内膜异位症是一种慢性妇科疾病，影响约14%的澳大利亚育龄女性及全球约10%（约1.9亿）的女性。该病以子宫内膜样组织出现在子宫外为特征，常导致痛经、经量过多、疲劳和心理困扰等症状，严重影响生活质量并增加医疗资源利用。其病因尚不明确，涉及遗传、激素、免疫和环境等多重因素，提出的发病机制包括经血逆流、免疫失调和体腔上皮化生等。 既往研究提示，生殖系统结构异常，尤其是梗阻性苗勒管异常（Müllerian anomalies），可能通过促进经血逆流而参与子宫内膜异位症的发生，但现有证据多来自小样本、回顾性和描述性研究，因果推断能力有限。解剖学和位置变异（如子宫后位）与子宫内膜异位症的关系亦尚不明确。 本研究利用澳大利亚女性健康纵向研究（Australian Longitudinal Study on Women's Health, ALSWH）中两个全国代表性出生队列（1973–78年和1989–95年出生队列）的数据，共纳入8563名女性，旨在探讨子宫、宫颈和阴道结构异常与子宫内膜异位症发病风险之间的关联。研究人员采用泊松回归（Poisson regression）模型估计相对风险（relative risk, RR）及95%置信区间（confidence interval, CI），并调整了教育水平、收入管理、婚姻状况、居住地、吸烟、饮酒、体力活动、生育史、初潮年龄、激素使用、家族史、自评健康和心理健康状况等混杂因素。 研究结果显示，在1973–78年队列中，存在生殖系统结构问题的女性患子宫内膜异位症的风险增加88%（调整后RR=1.88；95% CI: 1.53, 2.30）；在1989–95年队列中，风险增加63%（调整后RR=1.63；95% CI: 1.25, 2.13）。在1973–78年队列中，子宫异常（调整后RR=1.86；95% CI: 1.48, 2.35）、宫颈异常（调整后RR=1.77；95% CI: 1.20, 2.62）和阴道异常（调整后RR=3.23；95% CI: 1.39, 7.55）均与子宫内膜异位症风险显著升高相关。亚组分析显示，先天性子宫异常（RR=2.48；95% CI: 1.72, 3.59）和子宫位置/解剖变异（RR=1.66；95% CI: 1.25, 2.20）均独立增加子宫内膜异位症风险。排除接受矫正手术的女性后，关联仍然显著，提示结构异常本身而非后续干预措施可能发挥重要的病因学作用。 本研究为生殖系统结构异常与子宫内膜异位症风险增加之间的关联提供了强有力的流行病学证据。先天性子宫异常和子宫位置变异被识别为两个独立的风险群体。这些发现强调了对存在先天性或获得性生殖道结构异常的女性加强临床监测的重要性，早期识别和管理此类结构问题可能改善月经和生殖健康，并可能降低子宫内膜异位症的风险或严重程度。未来研究应进一步探讨因果机制、明确暴露与诊断的时间顺序，并评估早期干预是否能改变风险。

论文解读

一、研究背景与意义

子宫内膜异位症是一种常见的慢性妇科疾病，全球约10%（约1.9亿）育龄女性受其影响，在澳大利亚的患病率约为14%。该病以子宫内膜样组织异位生长于子宫外为特征，临床表现为痛经、月经过多、疲劳和心理困扰等，显著损害患者生活质量并增加医疗资源消耗。尽管其病因尚不完全清楚，遗传、激素、免疫和环境因素均被认为参与其中，提出的致病机制包括经血逆流、免疫失调和体腔上皮化生等。

既往研究已确认的子宫内膜异位症危险因素包括初潮年龄早、家族史、月经周期缩短、较低体质指数和未产等。此外，有有限证据提示生殖系统结构异常，尤其是梗阻性苗勒管异常，可能通过促进经血逆流参与疾病发生。然而，即使在手术矫正后或无梗阻存在的情况下仍可发生子宫内膜异位症，提示共享的胚胎学起源或遗传易感性等额外机制可能参与其中。解剖学和位置变异（如子宫后位）较为常见，但其与子宫内膜异位症的关联仍不明确。现有证据多来自小样本、回顾性和描述性研究，限制了因果推断和结果的普适性。因此，开展基于大规模人群的前瞻性研究具有重要的科学和临床意义。

二、研究设计与方法

本研究依托澳大利亚女性健康纵向研究（ALSWH）框架下的遗传变异、早期生活暴露与子宫内膜异位症纵向症状研究（GELLES），纳入1973–78年和1989–95年两个出生队列共8563名女性。1973–78年队列最终纳入3732人，1989–95年队列纳入4831人。

子宫内膜异位症通过GELLES调查中的自我报告诊断信息确定，并经ALSWH调查数据和关联的健康记录验证，准确性较高。生殖系统结构异常同样基于自我报告数据，在1973–78年队列中进一步收集了异常的具体类型信息。研究人员采用泊松回归（Poisson regression）模型估计相对风险（RR）和95%置信区间（CI），调整教育、收入管理、婚姻状况、居住地、吸烟、饮酒、体力活动、生育史、初潮年龄、激素使用、家族史、自评健康和心理健康状况等混杂因素。缺失数据采用链式方程多重插补处理，并进行了排除手术矫正者的敏感性分析和按异常类型分层的亚组分析。

三、研究结果

结构异常与子宫内膜异位症的整体关联：在1973–78年队列中，存在生殖系统结构问题的女性患子宫内膜异位症的风险为无异常者的2.08倍（粗RR=2.08；95% CI: 1.69, 2.55），调整混杂因素后风险仍增加88%（调整后RR=1.88；95% CI: 1.53, 2.30）。在1989–95年队列中，调整后风险增加63%（调整后RR=1.63；95% CI: 1.25, 2.13）。两个独立队列的一致性结果增强了证据的可靠性。

不同解剖部位异常的关联分析：在1973–78年队列中，子宫异常使子宫内膜异位症风险增加86%（调整后RR=1.86；95% CI: 1.48, 2.35），宫颈异常增加77%（调整后RR=1.77；95% CI: 1.20, 2.62），阴道异常则与超过3倍的发病风险相关（调整后RR=3.23；95% CI: 1.39, 7.55）。子宫内膜异位症在子宫异常女性中的患病率为30%（对比无异常者15%），宫颈异常为31%（对比16%），阴道异常为40%（对比16%）。

亚组分析：在1973–78年队列中，先天性子宫异常与2.5倍的子宫内膜异位症风险相关（RR=2.48；95% CI: 1.72, 3.59），子宫位置/解剖变异也与风险增加相关（RR=1.66；95% CI: 1.25, 2.20）。双角子宫是最常见的先天性子宫异常类型（占66%），其次为纵隔子宫（21%）；自由文本回复中约75%描述的是子宫位置或解剖变异（如子宫后位、倾斜或倒置）。

敏感性分析：排除接受矫正手术的女性后，1973–78年队列中关联仍显著（调整后RR=1.78；95% CI: 1.43, 2.21），1989–95年队列同样保持显著（调整后RR=1.62；95% CI: 1.22, 2.18），表明结构异常本身而非后续干预措施可能发挥重要的病因学作用。基于多重插补的进一步敏感性分析结果与主分析一致。

四、讨论与结论

本研究首次利用全国代表性出生队列数据系统探讨子宫、宫颈和阴道结构异常与子宫内膜异位症风险的关系。研究结果与既往有限证据一致，但本研究基于大规模人群前瞻性数据，调整了广泛的潜在混杂因素，并在两个独立队列和不同解剖部位间获得一致性结果，提供了更为严谨的流行病学评估。子宫位置变异（如子宫后位）与子宫内膜异位症的关联可能与经血流动改变或共享的解剖易感性有关，但也可能是浸润性子宫内膜异位症导致的盆腔粘连等继发性改变，观察性研究设计无法确定因果方向。

结构异常与子宫内膜异位症之间的关联可能涉及生物学和机械性通路的共同作用：生殖道结构异常可损害正常经血流出，导致经血逆流和盆腔炎症，两者均与子宫内膜异位症的发生相关。排除矫正手术者后关联仍然存在，提示解剖改变本身可能具有重要的病因学作用。

研究结论指出，子宫、宫颈或阴道结构异常与子宫内膜异位症风险显著升高相关，先天性子宫异常和子宫位置变异被识别为两个独立的风险群体。这些发现强调了对存在先天性或获得性生殖道结构异常的女性加强临床意识与监测的重要性。早期识别和管理此类结构问题可能改善月经和生殖健康，并可能降低子宫内膜异位症的风险或严重程度。未来研究应进一步探讨因果机制、明确暴露与诊断的时间顺序，并评估早期干预能否改变风险。