《Maturitas》：Hysterectomy, bilateral oophorectomy, and risk of type 2 diabetes: Evidence from the E3N-generations cohort
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全球2型糖尿病（T2D）的患病率近几十年来显著上升，构成重大公共卫生挑战。除传统代谢危险因素外，生殖和妇科特征可能通过激素和代谢途径影响T2D风险。雌激素在葡萄糖稳态和胰岛素敏感性中发挥核心作用；与卵巢功能改变或雌激素暴露减少相关的状况——如初潮早、月经不规律
全球2型糖尿病（T2D）的患病率近几十年来显著上升，构成重大公共卫生挑战。除传统代谢危险因素外，生殖和妇科特征可能通过激素和代谢途径影响T2D风险。雌激素在葡萄糖稳态和胰岛素敏感性中发挥核心作用；与卵巢功能改变或雌激素暴露减少相关的状况——如初潮早、月经不规律、多囊卵巢综合征或手术绝经——已在多项大型队列研究和荟萃分析中被发现与糖尿病风险增加相关。在这些妇科因素中，子宫切除术——女性中最常见的外科手术之一——可能对代谢健康具有特殊意义，因其可伴随双侧卵巢切除术，从而诱发突发性手术绝经。西方国家约20%的女性在60岁前接受子宫切除术，通常针对子宫肌瘤、子宫腺肌病或子宫脱垂等非恶性疾病。在英国，估计2004年至2014年间，32%的此类女性接受了伴随性双侧卵巢切除术。多项基于人群的研究表明，子宫切除术史与心血管代谢危险因素的发生及心血管疾病风险增加相关。然而，关于子宫切除术与T2D关联的证据仍然有限且不一致。部分研究报告接受子宫切除术联合双侧卵巢切除术的女性糖尿病风险增加，另一些研究则未观察到总体关联或与单纯子宫切除术相比无额外风险。这一区分具有临床意义，因为卵巢切除术诱发手术绝经，与保留卵巢的子宫切除术相比可能具有不同的代谢后果。此外，手术年龄对糖尿病风险的潜在影响仍缺乏充分描述，尽管其对术前咨询具有临床重要性。研究人员进一步假设，较年轻的女性——可能累积更长时间的手术激素剥夺——可能面临特别高的风险。因此，本研究旨在评估子宫切除术（伴或不伴双侧卵巢切除术）是否与T2D发病率相关，以及这些关联是否因手术年龄而异，研究对象为法国女性的大型前瞻性队列。
论文解读文章
一、研究背景与目的
2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）的全球患病率近几十年来持续攀升，已成为重大公共卫生挑战。除传统代谢危险因素外，生殖和妇科特征可能通过激素和代谢途径影响T2D风险。雌激素在葡萄糖稳态和胰岛素敏感性中发挥核心作用；与卵巢功能改变或雌激素暴露减少相关的状况——如初潮早、月经不规律、多囊卵巢综合征或手术绝经——已在多项大型队列研究和荟萃分析中被发现与糖尿病风险增加相关。
子宫切除术是女性中最常见的外科手术之一，西方国家约20%的女性在60岁前接受该手术，通常针对子宫肌瘤、子宫腺肌病或子宫脱垂等非恶性疾病。子宫切除术可伴随双侧卵巢切除术（bilateral oophorectomy），从而诱发突发性手术绝经。在英国，2004年至2014年间约32%接受子宫切除术的女性同时接受了双侧卵巢切除术。既往多项基于人群的研究表明，子宫切除术史与心血管代谢危险因素及心血管疾病风险增加相关，但关于子宫切除术与T2D关联的证据仍有限且不一致。部分研究报告接受子宫切除术联合双侧卵巢切除术的女性糖尿病风险增加，另一些研究则未观察到总体关联或与单纯子宫切除术相比无额外风险。此外，手术年龄对糖尿病风险的影响仍缺乏充分描述，尽管其对术前咨询具有重要临床意义。
因此，本研究旨在评估子宫切除术（伴或不伴双侧卵巢切除术）是否与T2D发病率相关，以及这些关联是否因手术年龄而异，研究基于法国女性的大型前瞻性队列E3N-Generations。
二、研究设计与方法
本研究在E3N-Generations队列（étude épidémiologique auprès des femmes de la Mutuelle Générale de l'éducation Nationale）中开展，该队列于1990年启动，纳入98,995名法国女性，主要为教育行业从业者，纳入时年龄40至65岁。随访始于1992年（当时问卷开始包含子宫切除术和卵巢切除术的详细信息），止于2008年。最终分析样本为82,472名女性。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：第一，T2D病例的验证采用多步骤确认程序，2004年前通过自报信息（医生诊断、糖尿病专用饮食、降糖药物使用或糖尿病住院）结合糖尿病专项问卷确认，验证标准包括空腹血糖≥7.0 mmol/L、随机血糖≥11.1 mmol/L、使用降糖药物或HbA1c≥53 mmol/mol（7.0%）；2004年后通过国家健康保险药物报销数据库识别，女性在一年内至少两次报销降糖药物即视为验证病例。第二，暴露评估通过每次随访问卷收集子宫切除术和双侧卵巢切除术信息及手术年龄，构建时间依赖性暴露变量，将女性在每个时间点分配到互斥组别。第三，统计分析采用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models），以年龄为潜在时间尺度，按出生队列分层，在计数过程框架内纳入时间依赖性暴露和协变量。多变量模型依次调整生活方式、代谢和生殖因素，包括糖尿病家族史、体力活动、地中海饮食评分、体质指数（body mass index, BMI）、吸烟状态、高血压、高胆固醇血症、初潮年龄、月经周期规律性、妊娠次数和绝经激素治疗（menopausal hormone therapy, MHT）使用。第四，通过交互项评估手术年龄的效应修饰作用，并通过Wald检验直接比较子宫切除术联合双侧卵巢切除术与单纯子宫切除术的风险差异。第五，为处理手术指征的混杂，按子宫肌瘤或子宫内膜异位症分层进行敏感性分析。高血压缺失值采用多重插补处理。
三、研究结果
总体关联分析。 在中位随访16.3年间，82,472名女性中共有2318人被诊断为T2D。在完全调整模型中，子宫切除术联合双侧卵巢切除术与T2D风险显著增加相关（HR=1.23，95% CI=1.07–1.43），而单纯子宫切除术未达到统计学显著性（HR=1.06，95% CI=0.91–1.24）。单纯双侧卵巢切除术组样本量较小（n=824，仅16例事件），HR=0.78（95% CI=0.43–1.40），置信区间较宽，应视为不确定而非无关联的阳性证据。
手术年龄的影响。 在完全调整模型中，45岁前接受子宫切除术联合双侧卵巢切除术的女性T2D风险显著增加（HR=1.70，95% CI=1.35–2.15）。在45岁前手术的女性中直接比较，子宫切除术联合双侧卵巢切除术较单纯子宫切除术的风险显著更高（HR=1.42，95% CI=1.03–1.96）。而45岁及以上手术者未见显著关联（HR=1.08，95% CI=0.91–1.29），年龄组间差异具有统计学显著性（p for heterogeneity=0.001）。以40岁为阈值时，40岁前接受子宫切除术联合双侧卵巢切除术者T2D风险同样增加（HR=1.54，95% CI=1.08–2.20），但40岁前后差异未达统计学显著（p for heterogeneity=0.144）。单纯子宫切除术在45岁前手术者中与T2D风险增加相关（HR=1.32，95% CI=1.07–1.63），而45岁及以上手术者未见关联（HR=0.90，95% CI=0.73–1.11；p for heterogeneity=0.010）。
手术指征的混杂控制。 在仅患子宫肌瘤的女性（n=13,840）中，完全调整后子宫切除术与T2D风险无显著关联（HR=0.89，95% CI=0.67–1.18）。在患子宫内膜异位症的女性（n=2,597）中亦未见显著关联（HR=0.87，95% CI=0.53–1.43）。同时患有子宫肌瘤和子宫内膜异位症者（n=1,408）的关联未达统计学显著（HR=1.50，95% CI=0.71–3.18），但该估计因组内样本量小而欠精确。正式的交互检验未发现子宫切除术效应因指征而异（HR=1.02，95% CI=0.58–1.77，p=0.955）。
四、讨论与结论
本研究在大规模前瞻性队列中发现，子宫切除术联合双侧卵巢切除术与T2D风险增加相关，尤其在45岁前手术的女性中风险更为显著，40岁前手术者风险同样升高。单纯子宫切除术总体未与T2D风险显著相关，但45岁前手术者风险增加。研究结果与既往部分研究一致，即调整代谢和生殖因素后，子宫切除术联合双侧卵巢切除术较无手术女性T2D风险增加。然而既往研究结果存在异质性：部分研究在多变量调整后未观察到显著关联，而Women's Health Initiative、台湾队列和UK Biobank等大型队列报告单纯子宫切除术后T2D风险增加。
关于机制，子宫切除术可能促进卵巢早衰，前瞻性研究报告子宫切除术（未切除卵巢）后绝经提前且卵巢衰竭风险增加近两倍，可能通过损害卵巢血供实现。子宫切除术联合双侧卵巢切除术较单纯子宫切除术更高的T2D发病率可能反映卵巢激素（有利于葡萄糖代谢）的丧失。循环抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone, AMH）水平较低与女性T2D风险增加相关。此外，绝经后卵巢仍是循环睾酮的来源，卵巢切除女性的总睾酮浓度比卵巢完整女性低40–50%。生理范围内的睾酮通过雄激素受体激活促进骨骼肌生长和胰岛素敏感性，这为伴随双侧卵巢切除术的额外风险提供了生物学上合理的机制解释，但该假说仍需确认。
本研究存在若干局限性：缺乏双侧卵巢切除术原因和妊娠期糖尿病的精确信息；手术指征的残余混杂无法排除；单纯双侧卵巢切除术组样本量小；通过报销数据识别T2D病例可能存在病例确认延迟；死亡作为删失事件处理，未正式建模竞争风险；随访数据截至2008年，临床实践可能已发生变化。研究优势包括大样本量和长随访期、随访期间重复收集手术和生活方式信息、T2D病例识别算法经过广泛验证以及2004年后通过国家药物报销数据库增强病例确认。
研究结论：在这项大型前瞻性队列中，子宫切除术联合双侧卵巢切除术与T2D发病风险增加相关。该关联在45岁前手术的女性中更强，40岁前手术者风险同样升高。这些发现提示，接受子宫切除术——尤其年轻女性或联合双侧卵巢切除术者——可能需要提高对未来心血管代谢风险的认知，并将糖尿病风险评估纳入长期随访的考虑。
