《Frontiers in Oncology》：Radiographic progression patterns and treatment response in adult H3 K27-altered diffuse midline glioma: a descriptive review and single center case series
背景：弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma, DMG）伴H3 K27突变是侵袭性中枢神经系统肿瘤，治疗选择有限且预后不良。尽管该病在儿童中更为常见，但成人病例的识别日益增多，然而其在纵向影像学趋势及多模式治疗反应方面仍缺乏充分描述。研究人员旨在通过尸检评估的病例，突出成人H3 K27突变型DMG的异质性并描述其进展模式。
方法：纳入年龄≥21岁且确诊为H3 K27突变型DMG的患者。研究人员在每个时间点对T1加权增强后成像上的对比增强（contrast enhancement, CE）区域及FLAIR高信号区域进行手动分割。计算CE比值（CEvol/FLAIRvol）以表征增强性肿瘤负荷与浸润性肿瘤负荷的比例。治疗时间线被回顾性地与影像检查时间对齐，以评估疾病进展和治疗反应。
结果：本病例系列纳入6例确诊H3 K27突变型DMG患者。纵向影像学数据显示患者间存在影像学异质性。在贝伐珠单抗治疗期间观察到FLAIR信号减低的时期。平均CE比值在患者5和患者1中最低（分别为0.081和0.225），患者4居中（0.312），患者3最高（0.668）。ATRX突变型病例（n=2）的总生存期相对较短，分别为26天和164天，而ATRX野生型病例（n=4）的生存期为728–2,299天。
结论：在本队列中，研究人员观察到两名携带ATRX突变的患者生存期相对较短。研究结果凸显了成人H3 K27突变型DMG的异质性，以及基于影像学的方法在追踪肿瘤进展方面的局限性。
成人H3 K27突变型弥漫性中线胶质瘤的影像学进展与治疗反应：单中心病例系列解读
一、研究背景与目的
弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma, DMG）是侵袭性中枢神经系统肿瘤，携带H3 K27突变的亚型被世界卫生组织（WHO）归类为4级，无论组织学特征如何。该亚型患者的中位总生存期（overall survival, OS）极差，估计在10–14个月之间。这类肿瘤常发生于脑干、丘脑或脊髓，并以浸润性模式进展，常限制手术切除的范围。血脑屏障穿透性差及肿瘤固有耐药性降低了治疗成功率。
手术（可行时）和放疗仍是标准治疗，总剂量54–60戈瑞（Gy）、持续六周的方案仅提供有限获益。可用于DMG的化疗药物很少。替莫唑胺（temozolomide, TMZ）是胶质母细胞瘤常用药物，但在MGMT未甲基化病例中的获益仍不明确。洛莫司汀（lomustine, CCNU）可穿越血脑屏障，对浸润性疾病有应用价值。贝伐珠单抗（bevacizumab）作为血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂，用于减轻高级别胶质瘤的水肿和改善症状。肿瘤电场治疗（Tumor Treating Fields, TTFields）利用交替电场干扰有丝分裂，已改善胶质母细胞瘤患者的生存和功能，但在DMG患者中的使用目前仍限于个案报道。新型多巴胺受体分子抑制剂dordaviprone（ONC201）在早期成人报告中显示出前景。
大多数已发表研究描述的是儿童DMG，而已报道的少数成人DMG病例显示其生物学特征有所不同。成人患者的进展模式和治疗反应与其他脑癌类型相比尚未明确定义。目前有一项包含20篇病例报告和135例成人H3 K27突变型DMG患者的系统综述，报告了人口统计学和临床特征，如首发症状、基因改变及治疗后的生存分析。携带H3 K27基因改变合并ATRX突变的患者被观察到疾病更具侵袭性、预后更差。本病例系列回顾了6例确诊H3 K27突变型DMG的成人患者，报告基于纵向磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的T1加权增强后（T1C）和液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上的体积变化及治疗反应。
二、研究设计与方法
本研究包含两部分：临床病例回顾和影像分析。临床病例回顾从威斯康星医学院神经肿瘤脑库中筛选确诊H3 K27突变型DMG的成人患者。影像分析要求患者至少有3个影像时间点，且病灶在T1C和FLAIR图像上均可见。两名患者被排除：一名因快速进展的临床病程导致影像时间点不足，另一名因肿瘤主体位于脊髓导致FLAIR或对比增强（contrast enhancement, CE）可见性有限。
临床数据通过手动查阅电子病历提取，包括首发症状、治疗史、影像学进展和尸检或病理结果。ATRX状态通过Glioseq二代测序确定。患者5和6有苏木精-伊红（H&E）染色及免疫组织化学染色（Ki67和SOX2）的组织学资料。总生存期从初次组织学诊断日期计算至死亡，无进展生存期（progression-free survival, PFS）计算至首次影像学复发。治疗事件（手术、放疗、化疗、贝伐珠单抗、TTFields）从病历中提取并与影像时间点对齐。
所有影像均经标准处理共配准，每例患者的系列检查均配准至最终死前时间点。CE区域在T1C上分割，FLAIR高信号区域在FLAIR图像上分割，均在轴位平面使用ITK-SNAP（4.0.0-alpha.3版本，2022）手动完成。每个时间点的增强前T1加权图像与增强后图像同步审查，以确保内源性T1高信号物质不被误分类为增强。初始分割由一名作者完成，由两名神经放射学专家审查并校正。体积通过掩膜体素数乘以体素尺寸计算，以mm3报告。CE比值（CEvol/FLAIRvol）在每个影像时间点计算，报告值为各时间点比值的平均值。体积稳定性定义为分割体积在其起始值10%范围内持续的最长间隔。
三、研究结果
3.1 临床特征与人口学资料
筛选后共纳入6例H3 K27突变型DMG患者，其中4例纳入影像分析。患者年龄27–57岁，5男1女。初始肿瘤位置包括左丘脑、脊髓（下胸段至上腰段）、右丘脑、右颞叶/左基底节/丘脑及左脑桥。所有患者最终病理诊断均为DMG WHO 4级。分子改变包括H3 K27突变、IDH野生型、ATRX突变、TP53突变等。治疗史各异，从单纯放疗到多模式联合治疗不等。PFS范围从68天至1,589天，总生存期从26天至2,299天。
患者1为27岁女性，左丘脑浸润性WHO 4级星形细胞瘤，H3 K27突变。初始治疗包括放疗和TMZ。诊断后1,589天出现影像学进展，进展后532天进入临终关怀，诊断后2,299天死亡。尸检显示左丘脑、右侧下丘脑区域和深部白质有存活肿瘤。
患者2为38岁男性，表现为晨起恶心、复视、L2以下左侧感觉丧失。影像显示脊髓T11–L1水平病灶。接受椎板切除术和活检，病理为WHO 2级弥漫性星形细胞瘤。完成放疗联合TMZ。诊断后1,139天出现影像学进展，随后接受第二次减瘤手术。基因检测显示H3 K27突变和BRAF阴性。术后出现新症状，三个月后再次进展，开始TMZ联合贝伐珠单抗治疗。总生存期1,802天。尸检显示小脑、海马、颞叶和松果体周围有存活肿瘤。
患者3为53岁男性，表现为渐进性左侧无力、平衡障碍和言语不清。MRI显示4.5cm异质性增强的右侧丘脑肿块。活检诊断为WHO 4级胶质母细胞瘤。接受放疗和TMZ，六个月后接受CCNU、贝伐珠单抗和TTFields。GlioSeq分析确定IDH野生型、H3F3A、TP53和NF1突变。诊断后1,234天出现进展，伴新小脑病灶。总生存期1,695天。尸检显示右丘脑存活肿瘤，延伸至右壳核、胼胝体、中脑、脑桥、小脑蚓部和左小脑半球。
患者4为42岁男性，表现为记忆丧失、注意力问题和认知处理减慢。MRI显示右侧丘脑增强病灶。接受手术切除和活检，GlioSeq检测发现H3F3A、FGFR1和ATRX突变，以及CDK4、MYCN和PTEN拷贝数改变。诊断后68天出现疾病进展。仅接受贝伐珠单抗治疗。总生存期164天。尸检显示右丘脑、额叶白质、基底节、壳核、中脑、胼胝体、脑桥、小脑蚓部和左小脑半球有存活肿瘤，小脑和延髓有独立结节。
患者5为56岁男性，表现为间歇性复视和认知衰退。MRI显示右颞叶、左基底节和丘脑多灶性非增强FLAIR异常。活检经GlioSeq检测确定TP53和H3F3A突变。接受调强放疗、辅助TMZ和CCNU。贝伐珠单抗间断使用多个周期。诊断后728天死亡。尸检显示左颞叶、丘脑、海马、中脑、左小脑、右额叶、右岛叶和左脑桥前部有存活肿瘤。
患者6为38岁男性，表现为间歇性水平复视。影像显示左侧脑桥病灶。活检经GlioSeq分析显示H3F3A、NF1、PIK3CA和ATRX突变。手术后17天开始放疗。六天后患者出现快速临床恶化，诊断后23天进入临终关怀，三天后死亡，总生存期26天。尸检显示左小脑脚、中脑、脑桥、延髓和基底节有存活肿瘤。
3.2 生存分析：ATRX突变与无进展生存期
队列中位总生存期为1,211.5天（范围26至2,299天）。两名携带ATRX突变的患者总生存期分别为26天和164天。其余四名ATRX野生型患者总生存期从728天至2,299天。ATRX野生型组也构成多模式治疗组（n=4），接受放疗、化疗、贝伐珠单抗或TTFields的联合治疗。ATRX突变患者仅接受单一治疗。三名ATRX野生型患者经历了较长的无进展生存期：患者1为1,589天，患者2为1,139天，患者3为1,234天。
3.3 影像与体积分析结果
患者1：22次MRI扫描，跨度1,720天，平均FLAIR体积4,872mm3，CE体积1,401mm3（比值0.225）。FLAIR稳定期139天，CE稳定期98天。FLAIR和CE体积早期下降，后在第1,190天大幅增加，最终体积分别达20,357mm3和4,088mm3。影像显示早期增强极少，第1,598天出现新增强病灶。
患者3：27次MRI扫描，跨度1,598天，平均FLAIR体积19,150mm3，CE体积7,528mm3（比值0.668）。FLAIR稳定期168天，CE稳定期218天。体积先上升后显著下降再趋于稳定。最终FLAIR体积45,000mm3，CE体积4,920mm3。CE持续受抑制而FLAIR波动，提示浸润性进展伴极少增强。第1,234天影像显示新增强小脑病灶，反映影像学进展。
患者4：5次MRI扫描，跨度113天，平均FLAIR体积78,840mm3，CE体积20,390mm3（比值0.31）。FLAIR早期增加而CE下降，最终MRI显示该模式反转。CE在FLAIR下降的情况下反弹，提示增强复发伴治疗抵抗。
患者5：10次MRI扫描，跨度643天，平均FLAIR体积103,030mm3，CE体积8,330mm3（比值0.081）。两体积均大幅波动，各时间点交替增减。最终FLAIR体积84,780mm3，CE体积24,500mm3。CE体积在贝伐珠单抗治疗后（第199天）急剧下降后反弹，而FLAIR逐渐进展并趋于平台期。
四、讨论与结论
本队列中，两名ATRX突变患者的总生存期相对较短（26天和164天），而ATRX野生型病例生存728–2,299天。这些发现与既往两项研究一致，包括一项系统综述，均将ATRX突变确定为负面预后因素。由于样本量小且现有数据有限，这些结果需谨慎解读并在更大研究中验证。
治疗强度在本小队列中也存在差异。所有四名ATRX野生型患者接受多模式治疗，而两名ATRX突变患者仅接受单一治疗。这一模式可能提示治疗强度反映了疾病进程，而非生存差异的主要驱动因素。延长无进展间期仅在ATRX野生型患者中观察到，但肿瘤位置和合并症也可能有贡献。
贝伐珠单抗已知会使影像学肿瘤反应评估复杂化。贝伐珠单抗会减少对比增强区域，这可能是由于增强的血管或血流减少，可能类似于反映真实肿瘤细胞死亡的对比增强减少。抗VEGF治疗的效果可能影响本研究中评估的CE体积。CE体积减少可能反映肿瘤微血管内血流减少，而非直接反映肿瘤细胞死亡。
本病例系列凸显了成人H3 K27突变型DMG在影像学进展和治疗反应方面的异质性。贝伐珠单抗使用与四名患者FLAIR体积减少相关，最显著的是患者4（第44天至治疗结束）和患者5（第202至258天）。CE体积并非持续下降，偶尔观察到反弹，这可能反映该肿瘤亚型在真实进展或治疗反应中的异质性。平均CE比值在患者5中最低（0.081），其次为患者1（0.225）和患者4（0.312），患者3最高（0.668），表明较低比值病例中非增强异常比例更大。
体积稳定性也存在差异：患者3 FLAIR稳定168天、CE稳定218天；患者1 FLAIR稳定139天、CE稳定98天；患者4仅CE稳定29天；患者5仅FLAIR稳定47天。这些差异反映了个体化治疗过程，强调在H3 K27突变型DMG进展评估中同时追踪CE和FLAIR的价值。
本研究未使用RANO 2.0或早期RANO-HGG标准作为严格的治疗反应评估标准，因为本研究的主要功能是报告这一小规模成人队列的总体纵向影像学趋势。影像学进展由主治放射科医生在扫描报告中确定，并由患者的主治神经肿瘤科医生在临床影像审查时确认，未细分为完全或部分反应。小样本量排除了根据RANO标准回顾性评估体积变化的有意义结论。
研究局限性包括：小队列（6例）限制普适性并影响统计分析；肿瘤位置各异（丘脑、脑桥、脊髓）且治疗方案不同，难以将发现推广至更广泛的成人H3 K27突变型DMG群体；分割为手动操作且未评估可重复性；每个时间点仅分割一次后审查，未由多名独立读者分割，因此无法计算观察者内或观察者间一致性；可能存在患者选择偏倚；FLAIR和CE变化仅是疾病活动的替代标志物，可能无法完全反映潜在肿瘤生物学或治疗效应。
结论：在本病例系列中，研究人员利用CE和FLAIR分割及CE比值作为定量指标，评估增强性肿瘤与瘤周高信号的差异，为观察患者临床病程提供了另一种方式。研究人员观察到贝伐珠单抗治疗期间出现短暂FLAIR减少，且此类FLAIR变化有时在CE区域无同步变化的情况下发生。鉴于样本量小，无法就ATRX状态或肿瘤比值建立因果关系。需要更大规模、按ATRX分层的标准化体积方法研究来确认这些模式并检验其与生存结局的关系。
