《Frontiers in Endocrinology》：Urinary succinate is associated with kidney injury in type 2 diabetes mellitus: a cross-sectional analysis
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摘要翻译：目的：糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）患者中常见的微血管并发症，但用于疾病评估和有效风险分层的可靠生物标志物仍十分有限。琥珀酸是一种参与肾脏疾病的信号分子。本研究旨在探讨T2DM患者尿液琥珀酸与肾损伤之间的关联。方法：对240名参与者进行
摘要翻译：目的：糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）患者中常见的微血管并发症，但用于疾病评估和有效风险分层的可靠生物标志物仍十分有限。琥珀酸是一种参与肾脏疾病的信号分子。本研究旨在探讨T2DM患者尿液琥珀酸与肾损伤之间的关联。方法：对240名参与者进行横断面研究：健康对照者（n = 25）、非糖尿病肾病（non-DKD）患者（n = 40）以及175名T2DM患者（其中85名不伴DKD，90名伴DKD）。采用比色法检测试剂盒测定尿液琥珀酸水平。结果：T2DM患者尿液琥珀酸水平显著升高，而non-DKD患者未出现该变化，且DKD患者中水平最高。在DKD患者中，尿液琥珀酸与估算肾小球滤过率（eGFR）呈负相关，与血清肌酐、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）及尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）呈正相关；但在不伴DKD的T2DM患者中，仅与尿NAG相关。在多变量线性回归分析中，调整年龄、男性、吸烟史、高血压、HbA1c > 7.0%、尿酸、UACR以及肾素-血管紧张素系统抑制剂（RASi）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）的使用后，发现DKD患者尿液琥珀酸与eGFR独立相关。针对DKD中检测eGFR < 60 mL/min/1.73m2的受试者工作特征（ROC）曲线分析得出AUC为0.70，敏感性为57.14%，特异性为75.00%。结论：T2DM患者尿液琥珀酸水平升高，尤其在DKD患者中显著升高，但在non-DKD患者中未见升高。尿液琥珀酸与eGFR独立相关，并对DKD肾功能不全具有中等诊断性能。这些发现提示，尿液琥珀酸可能作为糖尿病相关肾损伤的潜在无创生物标志物。未来需开展前瞻性研究评估其在DKD早期检测和疾病进展中的预测价值。
论文解读文章：
**研究背景与意义**
糖尿病肾病（DKD）是2型糖尿病（T2DM）常见的微血管并发症，以白蛋白尿增加和肾功能进行性下降为特征。尽管近年治疗手段有所进步，但由于其多因素发病机制，DKD仍难以被完全遏制，已成为终末期肾病（ESRD）的首要病因。目前DKD的诊断和监测主要依赖尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和估算肾小球滤过率（eGFR）。然而，并非所有微量白蛋白尿的DKD患者都会进展为大量白蛋白尿，约20%的糖尿病患者即使无明显白蛋白尿也会出现肾功能恶化。UACR作为肾小球损伤指标在诊断和风险分层方面价值有限，eGFR对早期肾损伤检测敏感性亦不足，因此亟需新的生物标志物。三羧酸（TCA）循环衍生代谢物的紊乱被认为是糖尿病相关代谢重编程的重要特征，其中琥珀酸作为信号分子在肾脏疾病发病中的作用日益受到关注。已有动物实验表明，高血糖可增加肾脏琥珀酸水平，激活G蛋白偶联受体91（GPR91，又称琥珀酸受体1（SUCNR1）），促进肾素释放，导致高血压、肾小球高滤过和肾损伤。近期临床证据显示DKD患者尿液琥珀酸升高与白蛋白尿及DKD独立相关，但其在糖尿病中的升高情况、与肾小管损伤的关联以及与DKD肾损伤严重程度的独立相关性尚未完全阐明。
**研究内容与结论**
研究人员开展了一项横断面研究，纳入240名受试者，包括健康对照（n=25）、非糖尿病肾病（non-DKD）患者（n=40）以及175名T2DM患者（其中85例不伴DKD，90例伴DKD），比较各组尿液琥珀酸水平，分析其与血清肌酐、eGFR、UACR、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）和尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等肾损伤标志物的相关性，并评估其在DKD患者中与eGFR的独立关联及对肾功能不全的诊断效能。研究发现，T2DM患者尿液琥珀酸水平显著升高，DKD患者最高，而non-DKD患者未见升高。尿液琥珀酸与多种肾小管及肾小球损伤标志物相关，且在DKD患者中与eGFR独立相关。ROC曲线分析显示其对检测eGFR < 60 mL/min/1.73m2具有中等诊断性能（AUC = 0.70）。结果表明，尿液琥珀酸可能是糖尿病相关肾损伤的潜在无创辅助生物标志物，有助于评估DKD肾脏受累情况，尤其可能在其他指标异常前反映肾小管损伤。
**关键技术方法**
研究采用横断面设计，于2023年9月至2025年1月从南京医科大学附属无锡人民医院入组受试者，按标准分为四组。尿液琥珀酸使用比色法检测试剂盒（ab204718, Abcam）测定，尿NAG采用比色法试剂盒（A031-1-1，南京建成）检测，尿NGAL采用酶联免疫吸附试验（ELISA）试剂盒（ml064308，上海酶联）测定。eGFR采用CKD-EPI公式计算。统计分析使用SPSS 28.0和Prism 10.0软件，组间比较采用t检验、方差分析或非参数检验，相关性分析采用Pearson或Spearman相关，多变量线性回归评估独立关联，ROC曲线评估诊断性能。
**研究结果**
**3.1 研究人群基线特征**：四组间年龄、吸烟史、体质指数（BMI）、高血压患病率、血红蛋白（Hb）、白蛋白、高密度脂蛋白胆固醇（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL）、尿酸、尿素、血清肌酐、eGFR以及RASi和SGLT2i使用情况存在显著差异。DKD患者T2DM病程更长、糖尿病视网膜病变患病率更高。
**3.2 各组及DKD亚组尿液琥珀酸水平**：健康对照与non-DKD患者之间尿液琥珀酸水平无显著差异；不伴DKD的T2DM患者尿液琥珀酸高于健康对照；DKD患者尿液琥珀酸水平在四组中最高。DKD患者中，UACR ≥ 300 mg/g Ucr者尿液琥珀酸高于UACR < 300 mg/g Ucr者，eGFR < 60 mL/min/1.73m2者尿液琥珀酸高于eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m2者。
**3.3 按尿液琥珀酸中位数分层的T2DM患者特征**：高尿液琥珀酸组患者年龄更大、T2DM病程更长，高血压和糖尿病视网膜病变患病率更高，且表现出更严重的肾损伤，包括更低的eGFR和更高的血清肌酐、UACR、NAG、NGAL水平，同时Hb、白蛋白和HDL降低。
**3.4 尿液琥珀酸与肾损伤标志物的相关性**：在全部T2DM患者中，尿液琥珀酸与eGFR呈负相关（r = -0.46），与血清肌酐（r = 0.33）、UACR（r = 0.37）、尿NAG（r = 0.56）、尿NGAL（r = 0.28）呈正相关。在不伴DKD的T2DM患者中，仅与尿NAG呈正相关（r = 0.33）。在DKD患者中，尿液琥珀酸与eGFR负相关（r = -0.41），与血清肌酐（r = 0.33）、UACR（r = 0.29）、尿NAG（r = 0.52）、尿NGAL（r = 0.35）正相关。
**3.5 线性回归分析**：在DKD患者中，调整年龄和性别后（模型1），log10转化的尿液琥珀酸与eGFR显著相关（β = -32.50，95% CI -49.70至-15.30）；进一步调整吸烟史、高血压、HbA1c > 7.0%、尿酸、UACR及RASi和SGLT2i使用后（模型2），关联仍然稳健（β = -28.66，95% CI -46.15至-11.71，p = 0.002）。
**3.6 ROC曲线分析**：尿液琥珀酸检测DKD患者eGFR < 60 mL/min/1.73m2的AUC为0.70（95% CI 0.59–0.81），最佳截断值为1.36（log10转化后），敏感性57.14%，特异性75.00%。
**讨论与结论总结**
讨论部分指出，本研究纳入non-DKD患者作为疾病对照是一大亮点，提示尿液琥珀酸升高可能优先见于糖尿病相关肾损伤而非一般肾损伤的通用标志物。尿液琥珀酸可能主要反映肾脏内琥珀酸蓄积而非单纯来自循环滤过。在不伴DKD的糖尿病患者中，尿液琥珀酸已与肾小管损伤标志物NAG相关，提示其可能比传统标志物更早反映肾小管损伤。在DKD患者中，尿液琥珀酸与eGFR的独立关联在调整UACR后仍存在，表明其可能捕捉到白蛋白尿之外的肾损伤通路。机制上，琥珀酸通过激活GPR91信号通路促进肾素释放、诱导肾小管细胞凋亡和肾纤维化，也可能通过抑制线粒体脂肪酸氧化促进氧化应激。研究还发现HbA1c与尿液琥珀酸无显著相关，推测其升高可能与高血糖暴露导致的“代谢记忆”有关。局限性包括横断面设计无法确定因果关系、肾活检病例有限、未纳入合并non-DKD的T2DM患者、无法排除饮食等残余混杂因素。研究结论：T2DM患者尿液琥珀酸水平显著升高，尤其在DKD患者中，而non-DKD患者无此升高；尿液琥珀酸与肾小管和肾小球损伤标志物均相关，并与DKD患者eGFR独立相关；其对eGFR < 60 mL/min/1.73m2具有中等诊断性能。尿液琥珀酸有望成为评估DKD肾脏受累的无创辅助生物标志物，但仍需大规模、前瞻性、多中心研究验证其在DKD早期识别和风险分层中的价值。
