克服癌症免疫治疗中组织驻留记忆性T细胞细胞因子治疗的疗效-安全性困境：内在敏化与外在优化

《Life Sciences》：Overcoming the efficacy–safety dilemma of cytokine therapy for tissue-resident memory T cells in cancer immunotherapy: Intrinsic sensitization and extrinsic optimization

　　TRM细胞在抗肿瘤免疫和检查点阻断中具有治疗潜力，可通过细胞因子网络加以动员。• 细胞因子介导的TRM细胞增强受限于严重的全身毒性及固有的免疫抑制风险。• 为解决这一困境，提出了内在敏化与外在优化的双重框架。• 通过多维调控因素的内在敏化可增强TRM细胞对细胞因子治疗的反应。• 通过对外在的细胞因子选择、联合及递送策略进行优化可最小化治疗风险。## 引言免疫检查点阻断（ICB）疗法已革新了癌症治疗，显著提高了多种恶性肿瘤的生存率[1]。然而，临床获益仍局限于部分患者，凸显了迫切需要识别应答与耐药的决定因素[2]。在各种免疫亚群中，CD8?组织驻留记忆T（T_RM）细胞已涌现为多种癌症类型中ICB疗效的重要贡献者[3]，[4]。与循环T细胞不同，T_RM细胞持续存在于非淋巴组织，使其能够对病原体和肿瘤快速产生局部反应[5]，[6]。临床证据表明，T_RM浸润与良好预后相关，并在对ICB治疗有应答的患者中富集[3]，[7]。因此，旨在动员T_RM抗肿瘤活性的策略在改善肿瘤控制和克服ICB治疗耐药方面具有重要前景[8]。本综述主要聚焦于CD8? T_RM细胞，仅在直接相关时讨论CD4? T_RM细胞。T_RM细胞的分化、存活和效应功能由复杂的细胞因子网络精密协调，包括涉及TGF-β、IL-7、IL-12和IL-15的网络[9]，[10]，[11]，[12]。越来越多的证据证实，外源性给予这些细胞因子可有效扩增T_RM池并增强抗肿瘤免疫[13]，[14]。然而，临床转化受到疗效-安全性困境的阻碍。例如，虽然TGF-β促进T_RM分化，但它也具有免疫抑制作用[15]，[16]。此外，全身性给予IL-12和IL-15通常与严重的全身毒性相关[17]，[18]，[19]。另外，IL-1家族细胞因子可增强T_RM效应功能，但也可能招募免疫抑制细胞[20]，[21]。因此，必须开发策略在确保安全性的同时增强疗效。为此，提出了双重策略框架。内在敏化针对多维调控网络，以增强T_RM细胞对细胞因子信号的响应，促进其向抗肿瘤效应表型分化，从而在不增加剂量的情况下提高疗效[22]，[23]，[24]。同时，外在优化通过创新治疗方案来避免免疫抑制并最小化全身毒性[14]，[25]。本综述系统讨论了利用细胞因子网络增强T_RM细胞介导的抗肿瘤免疫的挑战与解决方案。首先介绍核心细胞因子工具包，包括TGF-β、IL-15/IL-12/IL-7、趋化因子和警报素，并阐明其调控T_RM细胞的分子机制。随后回顾治疗应用，并批判性分析疗效-安全性困境。为应对这些局限性，讨论了利用宿主调控程序（如转录因子、营养代谢、缺氧感知和宿主年龄）来内在增强T_RM细胞对细胞因子信号的响应并促进其向抗肿瘤效应表型分化的可行性。此外，概述了外在优化策略，通过肿瘤特异性递送系统、肿瘤微环境（TME）调节以释放内源性细胞因子以及细胞因子的合理联合与选择等综合方法，克服固有的免疫抑制风险并最小化全身毒性。总之，这些见解旨在为开发基于T_RM细胞的癌症免疫疗法建立前瞻性框架。## 章节摘录### 细胞因子工具包：核心调控因子与机制T_RM细胞的产生、维持和功能编程依赖于细胞因子网络。这些细胞因子通过激活特定的信号通路来塑造T_RM的分化和功能。以下讨论聚焦于关键细胞因子及其潜在调控机制。趋化因子，作为一种特殊的趋爱性细胞因子亚家族，被纳入该工具包，因为空间定位对于组织内T_RM的分化和功能至关重要（图1，表1）。### 细胞因子介导的T_RM细胞抗肿瘤免疫增强：疗效-安全性困境多项临床前研究表明，操纵细胞因子网络可以调节T_RM/T_RM样细胞的抗肿瘤免疫。IL-15作为T_RM细胞毒性的调节器，赋予T_RM细胞抗肿瘤潜力[33]，[36]，[38]，[42]。在黑色素瘤中，瘤内IL-15表达与CD69?CD103? T_RM表型CD8?肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的丰度及患者生存均相关[7]。此外，Kurz等人表明有氧运动调动了……### 内在敏化：多维调控网络细胞因子疗法的疗效不仅受剂量影响，还受转录调节因子[22]、代谢程序[23]、局部缺氧[24]以及宿主全身生理状态（如衰老）[57]的影响。本节回顾这些宿主调控程序如何调节T_RM细胞对细胞因子信号的响应，并评估利用它们在不增加细胞因子剂量的情况下增强疗效的可行性（图2）。### 外在优化：最小化风险的策略内在敏化增强了T_RM细胞对细胞因子信号的响应，而外在优化通过重新设计细胞因子的作用方式和位置来降低风险。本节回顾了四个互补杠杆：工程化下一代递送平台、调节肿瘤微环境以释放内源性细胞因子、合理细胞因子联合以及合理选择结合细胞因子工程（图3，表3）。### 结论与展望总之，深入理解细胞因子介导的T_RM细胞编程机制为肿瘤免疫治疗提供了清晰的理论蓝图。通过精确调控这一机制，有望开发高效低毒的新型肿瘤治疗策略。在诸多可能的临床转化途径中，以下列出两个具有代表性的方向作为探索性示例。### CRediT作者贡献声明**Yao Xiao：** 撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、方法学、调查、资金获取、概念构思。**Zi-Zhan Li：** 撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、方法学、调查。**Zhi-Jun Sun：** 撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、监督、项目管理、方法学、调查、资金获取、概念构思。### 资金支持本研究得到中国国家自然科学基金（82403447）（Y. X.），（82472818）（Z.-J.S.），中央高校基本科研业务费（2042022dx0003），湖北省国际科技合作项目（2021EHB027）（Z.-J.S.）的资助。### 利益冲突声明作者声明不存在已知的竞争性经济利益或个人关系，这些关系可能影响本文所报告的工作。Yao Xiao | Zi-Zhan Li | Zhi-Jun Sun