免疫代谢检查点：巨噬细胞在1型糖尿病胰岛破坏中的双重调节作用

《Life Sciences》：Immunometabolic checkpoint: The dual regulatory role of macrophages in islet destruction in type 1 diabetes

　　

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  空间免疫代谢微环境塑造1型糖尿病（T1D）胰岛巨噬细胞的功能状态。
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  免疫代谢重编程主导巨噬细胞功能状态的转变。
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  代谢与表观遗传通路共同塑造炎症反应。
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  β细胞-巨噬细胞双重环路整合破坏性与修复性应答。
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  靶向免疫代谢有望改善T1D的精准治疗。

引言

1型糖尿病（T1D）传统上被认为是一种自身反应性T细胞介导的自身免疫性疾病，其特征为胰岛β细胞进行性破坏[1]。然而，单细胞转录组学和代谢组学的进展表明，T1D反映了免疫与代谢网络协调失调[2]。在此过程中，β细胞并非单纯的免疫攻击被动靶标。在人类T1D供体胰岛中，存活的β细胞表现出主要组织相容性复合体（MHC）I类抗原呈递和糖酵解相关转录程序的富集，同时伴随电生理特性的改变[3]。T1D发病率的上升，尤其是在儿童和青少年群体中的增加，凸显了更好地理解其免疫代谢机制的迫切需求[4]，[5]。

免疫代谢学为理解代谢重塑如何影响免疫激活提供了机制框架。代谢改变可充当调节信号，影响免疫细胞激活、表观遗传重塑和炎症持续[6]。在此网络中，胰岛驻留和浸润性巨噬细胞整合局部代谢和炎症信号，调节抗原呈递、细胞因子产生和免疫细胞招募，并直接与β细胞相互作用[7]，[8]。对人胰腺组织的成像质谱细胞术研究发现了胰岛周围同时表达M1样和M2样表型标志物的巨噬细胞，包括HLA-DR、CD163和CD206。该研究还报道了与疾病阶段相关的代谢酶标志物（如HK1和柠檬酸合酶）以及炎症标志物的变化[9]。这些发现支持了T1D进展过程中巨噬细胞状态的环境依赖性，但并未直接确立代谢通量方面的变化。

葡萄糖、脂质、氨基酸和线粒体通路构成了相互关联的免疫代谢检查点，塑造巨噬细胞功能状态、炎症反应、β细胞-巨噬细胞对话以及组织损伤与修复之间的平衡[7]，[8]，[10]，[11]。这些检查点将炎症胰岛微环境中的细胞外信号与细胞内代谢程序相联系，为理解T1D中巨噬细胞的功能异质性提供了概念基础。本综述进一步探讨了解剖定位、代谢梯度、β细胞损伤衍生的信号以及与血管相关的修复线索如何可能塑造T1D胰岛微环境中巨噬细胞的功能状态。

尽管对免疫代谢调节和胰岛炎症的兴趣日益增长，但巨噬细胞代谢通路如何在T1D中协调功能状态、炎症反应和β细胞-巨噬细胞对话仍缺乏充分理解。因此，本综述检查了T1D中以巨噬细胞为中心的免疫代谢检查点，重点关注代谢通路如何塑造巨噬细胞功能状态、巨噬细胞如何与β细胞进行代谢性相互作用，以及这些机制如何为靶向免疫代谢干预提供参考[7]，[10]，[12]。

章节摘要

葡萄糖代谢：从糖酵解重编程到代谢可塑性与能量感知调控

在稳态条件下，巨噬细胞的基础代谢主要由线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）驱动，支持组织稳态功能，包括对凋亡β细胞的吞噬清除[13]。研究表明，激活后的M1样/促炎巨噬细胞表现出增强的糖酵解以及受损的三羧酸循环和OXPHOS活性，而M2样/修复性巨噬细胞则更依赖于线粒体OXPHOS作为能量

线粒体代谢：从稳态维持到炎症重编程

在稳态条件下，OXPHOS不仅承担基础能量生成的功能，还是组织驻留巨噬细胞分化和功能维持的核心代谢基础。组织微环境中的营养和脂质组成决定了其对线粒体呼吸的依赖程度。肺泡巨噬细胞研究表明，在高胆固醇和磷脂负荷条件下，OXPHOS通过偶联脂肪酸

脂质代谢作为免疫代谢检查点：膜重塑与脂质信号

脂质代谢失调并非T1D发病过程中的被动后果；相反，其特征性改变可能在自身免疫激活之前就已出现[51]。多项大型前瞻性出生队列研究表明，脂质组谱的特征性变化在胰岛自身抗体出现（血清转化）之前已显著存在[51]。关键在于，脂质不再被视为仅是细胞膜的结构组成和能量

代谢对表观遗传和转录后免疫代谢节点的调控

在免疫代谢重编程框架下，细胞代谢通路不仅提供能量和生物合成底物，还通过代谢中间体作为底物或辅因子参与翻译后修饰（PTMs）的调控，从而重塑巨噬细胞内的核心调控网络[66]。近期原始研究提供了直接证据，表明代谢线路重构可以重塑巨噬细胞的表观遗传和炎症程序。在

巨噬细胞-β细胞对话：破坏性与保护性反馈网络

在T1D中，胰岛巨噬细胞与β细胞之间存在高度动态的相互作用网络，既包含驱动β细胞损伤的破坏性机制，也包含潜在的保护性修复通路[82]。这种双重调控不仅决定了局部免疫炎症反应的轨迹，还可能显著影响T1D的疾病进展和临床结局[8]。图4示意性地对比了代谢产物放大的破坏性

种属差异与胰岛巨噬细胞检查点的转化意义

种属比较必须考虑细胞来源、刺激和疾病模型：NOD小鼠发生自发自身免疫，而MLD-STZ诱导化学性β细胞损伤。培养的巨噬细胞不能完全代表胰岛驻留细胞，且匹配的人-小鼠胰岛糖酵解通量、琥珀酸/衣康酸产生和染色质重塑的测量仍然有限[27]。

在长时间LPS刺激后，小鼠骨髓来源巨噬细胞增加糖酵解并减少呼吸，

新兴治疗策略

随着T1D中以巨噬细胞为中心的免疫代谢检查点被更好地理解，治疗策略正从广谱免疫抑制转向更精准的免疫代谢干预。目前研究中，凋亡细胞吞噬模拟递送系统、工程化免疫检查点平台和肠-免疫代谢干预代表了新兴的治疗途径。在T1D个体炎症单核细胞衍生的巨噬细胞中，

结论

总之，巨噬细胞代谢整合了糖酵解、脂质、线粒体和代谢物依赖的调节信号，塑造T1D中的炎症持续和组织修复。这些通路形成相互关联的免疫代谢检查点，影响巨噬细胞功能状态、β细胞-巨噬细胞对话以及组织损伤与免疫消退之间的平衡。代谢-表观遗传耦联可能进一步维持固有免疫记忆并延长胰岛炎症。

CRediT作者贡献声明

邓金：撰写——初稿。卢建良：撰写——初稿。王伟：撰写——审阅与编辑，验证。刘庆阳：撰写——审阅与编辑，监督指导。

作者贡献

邓金构思了综述，进行了文献检索，撰写了初稿，并制作了图表。卢建良协助文献筛选，贡献了SUMO化和训练免疫相关章节，并帮助修改了稿件。王伟和刘庆阳监督了研究工作，提供了重要的学术贡献，修改了稿件并批准了最终版本。所有作者阅读并同意了已发表的稿件。

生成式AI及AI辅助技术在写作过程中的声明

在本工作的准备过程中，作者仅使用ChatGPT（OpenAI）进行语言润色和可读性改进。作者审阅和编辑了所有输出内容，并对稿件最终内容承担全部责任。

资助

本工作得到国家自然科学基金的资助（项目编号 82402081，资助刘庆阳）。

利益冲突声明

作者声明不存在已知可能影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

不适用。

邓金|卢建良|王伟|刘庆阳