《Frontiers in Aging Neuroscience》：Extracellular vesicles and Alzheimer’s disease: hotspots, trends, and future directions—a tri-database bibliometric analysis
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背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知功能下降为特征的神经退行性疾病。AD的发病机制复杂，目前缺乏有效的早期诊断和治疗方法。细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）作为细胞间通讯的关键
背景：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知功能下降为特征的神经退行性疾病。AD的发病机制复杂，目前缺乏有效的早期诊断和治疗方法。细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）作为细胞间通讯的关键介质，显著影响AD的发生与发展。因此，对该领域进行系统性综述至关重要。
方法：本研究利用Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus数据库收集英文“Article”和“Review”。经Python去重后，采用文献计量学方法系统分析了AD中EVs的研究热点与前沿。分析涵盖发文趋势、国家、机构、作者、期刊、关键词和参考文献。同时，检索PubMed数据库以验证分析结果的稳健性和一致性。
结果：本研究对2626篇文献进行了文献计量学分析，其中1614篇来自PubMed的文献用于一致性验证。结果表明，该领域的研究兴趣持续上升。重点关注领域包括新兴病理机制、外周血生物标志物、靶向药物递送、微小RNA（miRNA）和临床试验。跨数据库验证证实，发文趋势、国家、机构和作者方面具有高度一致性，关键词和突出研究热点也存在显著重叠。
结论：本研究显示，AD中EVs的研究重点已从单一病理机制探讨转向多种机制的探索。其在精准诊断和靶向治疗中的重要性日益凸显。然而，临床试验仍然有限。未来的工作应优先加强临床验证和标准化分离技术。
研究背景与现存问题
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性记忆障碍和认知功能下降为特征的神经退行性疾病。随着全球老龄化进程加速，AD的患病率和发病率逐年升高，已成为严重威胁公共卫生和社会经济发展的重大疾病。AD的核心病理特征被广泛认为是β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta, Aβ）斑块聚集和神经原纤维缠结形成。此外，胰岛素抵抗、氧化应激和神经炎症等多种机制也被证实参与了疾病的发生与发展。尽管AD发病机制研究取得了诸多进展，但临床上仍缺乏有效的早期诊断手段、精确的疾病分期标准以及能够阻止疾病进展的疾病修饰治疗策略。
细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EVs）是细胞来源的磷脂双分子层囊泡，主要包括外泌体、微囊泡和凋亡小体。EVs广泛存在于血液、脑脊液、尿液和唾液等多种体液中，可携带蛋白质、脂质和核酸等生物活性分子，在细胞间信息传递和疾病调控中发挥重要作用。大量研究表明，EVs在AD相关病理过程中具有双重作用：一方面具有神经保护和免疫调节作用，可作为天然载体将Aβ和Tau蛋白转运至胶质细胞降解，从而减轻病理负担；另一方面也能介导病理蛋白在神经元之间的传播，从而加速疾病进展。此外，由于EVs独特的脂质双层结构使其能穿透血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）并具备携带“货物”的能力，这使得外周血中神经元来源的EVs在AD的早期诊断和疾病监测中显示出重要的应用潜力。同时，EVs携带的具有治疗效果的生物活性分子也可通过外周循环注射穿透BBB到达颅内病灶，表明EVs在AD的治疗和预防中具有广阔的应用前景。
随着研究的不断深入，关于EVs在AD中的作用机制、诊断价值和治疗价值的研究迅速增长。当前该领域研究覆盖范围广、方向多，亟需系统的总结和定量分析以快速了解该领域研究的演化过程和发展趋势。虽然已有团队对该领域2001年至2023年发表的602篇文献进行了文献计量学分析，但过去两年中出现了新的研究热点，仍需进一步更新和更全面的文献计量学分析来揭示最新的研究热点和发展趋势。
研究目的与方法概述
基于此，本研究以Web of Science核心合集（WoSCC）和Scopus数据库作为文献计量分析的数据源，并以PubMed数据库进行一致性验证。同时，采用CiteSpace、VOSviewer和Origin等文献计量学工具对该领域的相关研究进行系统分析，旨在揭示研究热点和发展趋势，为后续基础研究和临床转化提供参考。
关键技术方法包括：（1）数据来源与收集：使用WoSCC、Scopus和PubMed三个数据库作为文献数据来源，检索时间截至2026年4月30日，语言限定为英文，文献类型限定为Article和Review。利用Python（版本3.11）对WoSCC和Scopus数据库的文献数据进行清洗和整合，基于DOI或标题去除重复文献。（2）数据分析：采用Origin 2026（版本10.3）分析年度发文趋势、期刊、机构和作者；采用VOSviewer（版本1.6.20）对国家、期刊、机构、作者和关键词进行可视化分析，揭示不同研究主体间的合作网络结构和分布特征；采用CiteSpace（版本6.4.R1）对关键词和参考文献进行分析，识别研究热点和前沿的演化特征。（3）数据库验证：使用PubMed数据库进行一致性验证，通过系统比较文献发表趋势、主要研究国家、核心机构、高产作者和高频关键词分布的异同，检验核心结论的可靠性。
研究结果
3.1 基本资质分析
通过检索，从WoSCC初步获得1318篇Article和899篇Review，从Scopus初步获得1157篇Article和870篇Review。去重后共筛选出1536篇Article和1090篇Review，最终纳入2626篇文章，其中2222篇来自WoSCC，404篇来自Scopus。这些出版物来自78个国家的3475个机构，涉及13848位作者，发表在752种期刊上，引用了150252篇参考文献。
3.2 趋势与年度测量
1991年至2011年间，EVs在AD领域的研究发文量较少，每年不超过20篇。自2012年起，发文量开始逐渐增加，尤其是2020年至2026年，年发文量超过200篇。2026年前四个月的发文量已超过2025年全年总量的三分之一，表明该领域的研究热度持续上升。
3.3 国家文献计量学分析
共有78个国家参与了该领域研究。美国发文量最高（904篇），总被引次数也最高（63928次），显示出强大的学术影响力。英国和德国虽发文量相对较少，但平均被引次数较高，表明每篇文章的学术影响力较高。德国、日本和法国等国家在该领域起步较早。中国节点呈黄绿色，表明研究成果主要集中在近年，且中国发文量位居第二（741篇），已成为该领域的新兴力量。
3.4 期刊文献计量学分析
在分析的752种期刊中，共有122种期刊发表了5篇以上论文。发文量排名前三的期刊分别是International Journal Of Molecular Sciences、Molecular Neurobiology和Cells。其中Alzheimers & Dementia的影响因子超过10。Journal of Biological Chemistry、Alzheimers & Dementia和Journal of Alzheimers Disease等期刊虽发文量略低，但链接强度较高，表明其文章被多个不同领域和期刊引用，具有重要学术影响力。期刊热力图进一步显示，该领域的主要来源期刊涵盖神经病理学、EVs生物学、分子生物学和纳米医学四大类学科类别，反映了该领域鲜明的跨学科特征以及从基础机制到临床转化的多学科融合格局。
3.5 机构文献计量学分析
共有3475个机构参与了该领域研究，其中76个机构发表了10篇及以上论文。发文量前十的机构包括6所美国机构和4所中国机构。美国国家老龄化研究所（National Institute on Aging）以56篇发文量位居首位，也是总被引次数最高的机构。紧随其后的是加州大学旧金山分校（University of California, San Francisco）。波士顿大学（Boston University）虽发文量相对较少，但篇均被引高达124.0294次，表明该机构学术影响力突出，研究成果质量高。
3.6 作者文献计量学分析
该领域涉及的13848位作者中，有211位发表了5篇以上文章。发文量前三的作者是Dimitrios Kapogiannis、Maja Mustapic和Edward J Goetzl。Andrew F Hill和Seiko Ikezu虽发文量相对较少，但篇均被引次数最高，影响力较大。作者共现网络分析显示，该领域形成了以Dimitrios Kapogiannis、Maja Mustapic、Edward J Goetzl和Tsuneya Ikezu等学者为中心的多个研究集群，呈现出“高产核心作者集中、多团队协作并存”的特征。
3.7 参考文献科学计量学分析
3.7.1 引文分析
共有134篇论文被引超过200次。被引前十的论文发表于1998年至2023年，均为国际权威期刊，包括8篇研究论文和2篇综述。根据研究内容，这十篇高被引论文可归纳为三个主要研究方向：（1）EVs在AD中的作用机制，包括Aβ与EVs的结合与释放、过度磷酸化tau的病理传播、神经炎症与小胶质细胞机制以及轴突病变与轴浆运输障碍；（2）EVs作为药物递送系统，如确认靶向EVs可将siRNA递送至小鼠大脑，以及阐明细胞来源、给药途径和靶向修饰对EVs体内生物分布的影响；（3）EVs作为生物标志物来源，系统总结了EVs在诊断领域的潜力，包括血液和脑脊液等体液中外泌体核酸和蛋白质生物标志物的识别价值。
3.7.2 共被引分析
共67篇共被引论文被引超过100次。共被引文献的聚类分析（Q=0.8612, Silhouette S=0.9543）可靠性高，可归纳为五个主要方向：（1）生物标志物与诊断策略，涵盖脑源性或外周血源性EVs及其携带的生物标志物在AD精准诊断、分期和鉴别诊断中的应用；（2）临床研究与给药途径，涉及鼻内给药、静脉注射和临床试验；（3）治疗相关研究，聚焦于治疗性EVs的来源及装载小RNA的工程化策略；（4）机制相关研究，主要关注AD的新兴病理机制及其与其他神经退行性疾病的交叉；（5）方法与技术进步，聚焦于EVs的新型分离方法和该领域的当前进展。
3.8 关键词文献计量学分析
1991年至2026年该领域的高频关键词主要包括“extracellular vesicles”、“Alzheimer’s disease”、“tau protein”、“β-amyloid protein”等。总体来看，该领域早期研究主要集中于探索EVs在AD发生发展中的作用机制，后期则明显呈现出逐步向临床治疗转变的趋势。对近五年（2021-2026年）关键词的聚类分析（Q=0.827, Silhouette S=0.9582）得到15个有效聚类，可归纳为四个主要研究方向：（1）基础病理机制研究，进一步探索EVs在AD发病机制中的作用，主要涉及小胶质细胞活化、线粒体功能障碍和病理蛋白传播等关键过程；（2）EVs治疗转化研究，关注EVs作为药物递送载体和间充质干细胞来源EVs在AD治疗中的初步应用和探索；（3）方法学与技术平台，关注EVs分离、纯化和鉴定的基本方法以及提高EVs靶向摄取效率的技术策略；（4）神经退行性疾病交叉研究，探讨帕金森病和亨廷顿病等其他神经退行性疾病与AD的共病机制以及EVs在其中可能发挥的共同作用。
3.9 PubMed数据库验证
在PubMed数据库中采用等效检索策略共检索到1614篇文章。与WoSCC和Scopus相比，PubMed数据库的发表时间趋势与前两者高度一致，发文量前五的国家完全重叠。高产机构和作者的排名略有差异，可能与各数据库的具体索引政策和期刊覆盖范围有关。高频关键词和研究热点显示出高度重叠，如Alzheimer’s disease、extracellular vesicle、mesenchymal stem cell、neuroinflammation、oxidative stress、biomarker、blood-brain barrier、diagnosis、neurodegeneration等。上述结果共同证实了本研究的核心发现在多个主流文献数据库中具有良好的稳健性和可重复性。
讨论与结论总结
讨论部分指出，本研究采用文献计量学方法系统分析了EVs在AD领域过去35年的全球研究趋势、主题演化和合作网络。结果显示，自2012年以来相关研究活跃度持续上升，尤其在2020年后发文量呈现爆发式增长，这可能与COVID-19大流行、高通量测序和单囊泡分析技术的进步以及AD负担的增加有关。美国在研究产出和学术影响力方面处于领先地位，中国虽大幅提升了研究产出，但平均影响力水平仍有待提高。分子生物学仍是该领域的主要研究热点。多个美国机构不仅科研成果丰硕，在知识传播和学术合作中也具有广泛而深远的影响力。
讨论还围绕多个关键主题展开：EVs在AD病理中的多方面机制（包括神经炎症、氧化应激、代谢紊乱和线粒体功能障碍），表明AD研究正经历从单一病理视角向多机制并行框架的范式转变；EVs介导的共病机制，包括AD与其他神经退行性疾病及全身性疾病（如心血管疾病、慢性肾衰竭、肝硬化和细菌感染）的共病关系；EVs在AD精准诊断中的应用价值，包括脑源性EVs和外周血源性EVs及其携带的生物标志物在早期诊断、疾病分期和鉴别诊断中的潜力；EVs的货物与四跨膜蛋白（tetraspanins）在AD病理中的调控作用；以及临床研究进展，包括多项已注册或正在进行的临床试验，如鼻内给药MSC-EVs治疗AD的I/II期试验等。讨论最后指出了EVs在AD治疗应用中面临的挑战，包括大规模生产和标准化、异质性与批次差异、靶向效率有待提高、临床转化瓶颈以及生物样本选择等问题。
研究结论翻译如下：
本研究对1991年至2026年AD领域EVs的相关研究进行了全面的文献计量学和可视化分析。通过对2626篇文献的系统梳理，结果表明该领域的发文量总体呈逐年上升趋势，尤其是在2020年后经历了爆发式增长。美国和加拿大在发文量和学术影响力方面处于世界前列，同时展示了该领域有影响力的期刊、核心机构和贡献突出的作者。关键词共现和共被引分析表明，EVs在AD中的研究已从单一的病理机制转向多机制并行框架。新兴病理机制、氧化应激、外周血细胞、干细胞、间充质基质细胞、靶向药物递送、miRNA和临床试验等话题逐渐成为新兴研究前沿。PubMed数据库进一步证实了上述研究结果的稳健性和可靠性。总之，本研究通过严谨的方法和多框架分析，全面揭示了EVs在AD领域的研究趋势和热点，为EVs在AD领域的基础研究和临床转化提供了重要的参考依据和方向指导。
