脂肪肝指数与乳腺癌风险：基于前瞻性电子健康记录队列的年龄分层研究

《Frontiers in Oncology》：Fatty liver index and breast cancer risk: age-stratified findings from a prospective electronic health record–based cohort

　　

摘要 背景：脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）是一种经过验证的非侵入性标志物，来源于常规收集的临床参数。该指数被广泛用于评估肝脏脂肪变性和代谢功能障碍，而这些状况已被认为与癌症发生相关。然而，FLI与乳腺癌风险之间的关联研究仍较为有限。 方法：研究人员开展了一项基于人群队列的前瞻性分析，该队列与电子健康记录相关联。研究人员将参与者分为低、中、高FLI三组，采用修正泊松回归（modified Poisson regression）结合稳健方差估计各指数类别间乳腺癌发病的相对风险（relative risk，RR）；同时应用Cox比例风险模型（Cox proportional hazards model）估计风险比（hazard ratio，HR），并调整人口统计学、代谢、生活方式及生殖相关因素。生活方式因素通过电子生物传感设备测量。研究人员采用限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）模型评估非线性剂量-反应关系，并按年龄和绝经状态进行分层分析。多项敏感性分析评估了结果的稳定性。 结果：在随访期间，较高的FLI水平与乳腺癌发病率的增加持续相关。与低FLI组女性相比，中FLI组女性的校正RR为1.09（95% CI，1.02–1.16），HR为1.08（95% CI，1.01–1.15）；高FLI组女性的校正RR为1.11（95% CI，1.01–1.21），HR为1.11（95% CI，1.02–1.21）。限制性立方样条分析显示二者呈非线性关联，在较高FLI值处乳腺癌风险的上升更为陡峭。该关联在老年及绝经后女性中更为显著。 结论：基于常规可获取的电子健康记录数据计算得出的FLI升高与乳腺癌风险的适度增加独立相关，该关联在老年及绝经后女性中更为明显。FLI可作为人群健康环境中乳腺癌风险分层的一种实用标志物。未来需进一步研究以阐明其潜在机制，并评估基于FLI的预防策略。

论文解读

一、研究背景与问题

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。尽管生殖史、外源性激素暴露、肥胖和饮酒等危险因素已得到充分认识，仍有相当比例的乳腺癌病例无法由这些已知因素单独解释。这一现象提示，需要识别其他可能参与乳腺癌发生的代谢性和系统性决定因素，尤其是那些可通过常规健康数据评估的因素。

脂肪肝指数（fatty liver index，FLI）是一种非侵入性、经济有效的复合标志物，反映肝脏脂肪积累和更广泛的代谢功能障碍。FLI整合了常规测量的临床参数，包括体质指数（body mass index，BMI）、腰围、甘油三酯和γ-谷氨酰转移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT），可便捷地从电子健康记录中获取。FLI捕捉了代谢综合征的关键组分，包括中心性肥胖、血脂异常、肝功能受损和胰岛素抵抗，这些因素日益被认为是全身性致癌过程的贡献者。越来越多的流行病学证据表明，以肝脏受累为特征的代谢功能障碍与多种肝外恶性肿瘤风险增加相关。胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症可能促进有丝分裂信号传导，而代谢异常驱动的慢性低度全身性炎症则促进促肿瘤细胞因子的释放。此外，肝脏代谢改变影响雌激素的合成和清除，可能增加雌激素生物利用度，这对激素敏感性乳腺癌尤为重要。

然而，此前专门将FLI与乳腺癌风险联系起来的研究证据仍然稀少且不一致。多数既往研究样本量有限或采用横断面设计，且未充分探索临床相关亚组间的异质性。年龄和绝经状态是乳腺癌生物学的两个重要决定因素：绝经后发病率急剧上升，恰与老年女性代谢改变和NAFLD患病率增加相吻合；绝经转变改变性激素谱、脂肪分布和肝脏脂质代谢，可能放大NAFLD的致癌潜力。因此，从生物学上推测，FLI与乳腺癌的关联在老年和绝经后女性中可能更为显著。为填补这些空白，研究人员在大型基于人群的队列中开展了前瞻性分析，旨在检验FLI与乳腺癌发病风险的关联，刻画潜在剂量-反应关系，并评估该关联是否因年龄和绝经状态而异。

二、研究设计与关键方法

本研究利用英国生物银行（UK Biobank）数据，这是一个包含超过50万名40–69岁参与者的前瞻性队列，整合了问卷数据、临床评估、电子健康记录和电子生物传感设备测量数据。研究纳入具有完整基线FLI组分和相关协变量信息的女性，排除基线时有任何癌症病史、随访数据缺失或撤回同意的参与者。FLI依据验证算法计算，整合BMI、腰围、血清甘油三酯和GGT。FLI作为连续变量和分类变量（低风险<30、中风险30–59、高风险≥60）进行分析。研究结局为偶发乳腺癌，通过国家癌症登记处的ICD-10编码确定。协变量包括人口统计学因素、生活方式因素（部分通过可穿戴加速度计设备客观测量）、健康相关因素（BMI、糖尿病状态、绝经状态）及激素替代疗法使用情况。统计方法包括：Kruskal-Wallis检验和卡方检验比较基线特征；修正泊松回归估计相对风险（relative risk，RR）；Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio，HR），依次调整人口统计学、生活方式和代谢因素；限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）评估非线性剂量-反应关系；按年龄和绝经状态进行预设亚组分析并检验交互作用；多项敏感性分析验证结果稳定性。

三、研究结果

基线特征：研究纳入218,786名女性，随访期间记录7,699例偶发乳腺癌。中位年龄57岁，中位FLI为27.8（IQR：11.8–58.8）。FLI较高者年龄更大，代谢特征更差：中位BMI从低FLI组的23.6升至高FLI组的32.5（p<0.001）；糖尿病患病率从1.2%升至8.8%（p<0.001）；绝经后女性比例从56%升至62%。生活方式差异明显：高FLI女性较少进行频繁体力活动、睡眠时间较短、当前吸烟和戒酒比例略高。乳腺癌发病率随FLI升高逐渐增加，从低组的3.3%至高组的3.9%（p<0.001）。

乳腺癌发病率与FLI类别：粗发病率分析显示，低FLI组3,734/114,567例（3.3%）、中FLI组1,901/51,183例（3.7%）、高FLI组2,064/53,036例（3.9%），呈逐渐上升趋势。

修正泊松回归：与低FLI组相比，中和高FLI组乳腺癌风险显著升高。多变量校正后，中FLI组RR为1.09（95% CI：1.02–1.16），高FLI组RR为1.11（95% CI：1.01–1.21）。分层分析显示关联在老年女性（≥60岁）和绝经后女性中更强，而在较年轻或绝经前女性中较弱且不显著。

Cox比例风险模型：未调整模型中，中和高FLI组风险分别增加15%和22%。完全调整后关联仍显著但有所减弱：中FLI组HR=1.08（95% CI：1.01–1.15；p=0.017），高FLI组HR=1.11（95% CI：1.02–1.21；p=0.020）。模型一致性指数从0.723改善至0.762。年龄分层分析显示：<50岁女性中，中FLI组HR=1.61（95% CI：0.95–2.70；p=0.075），高FLI组HR=1.82（95% CI：1.09–3.03；p=0.021）；50–59岁女性中对应HR为1.12（95% CI：1.00–1.26；p=0.052）和1.28（95% CI：1.14–1.43；p<0.001）；60–69岁女性中HR为1.17（95% CI：1.07–1.28；p<0.001）和1.28（95% CI：1.17–1.40；p<0.001）；≥70岁女性中未观察到显著关联。绝经状态进一步修饰该关系：绝经后女性中高FLI与17%的风险增加相关（HR=1.17，95% CI：1.01–1.31），而绝经前女性中未见显著关联。

剂量-反应关系：限制性立方样条分析显示FLI与乳腺癌风险呈非线性剂量-反应关系。在FLI<25时风险略低于1，提示适度保护性关联；FLI超过50后风险逐渐增加，曲线在高值处趋于平台。置信区间在极端尾部增宽，反映极高FLI处观察较少。整体支持阈值效应，即风险升高在较高FLI水平更为明显。

敏感性分析：将FLI作为连续变量处理时，每单位增加与乳腺癌风险适度但显著升高相关（HR per unit=1.003，95% CI：1.002–1.004；p<0.001），各调整模型估计相似。排除随访前两年内诊断的乳腺癌病例未实质性改变结果。进一步调整额外生活方式变量后结果与主分析一致。

四、讨论与结论

研究人员指出，本研究在大型前瞻性女性队列中证明较高FLI水平与乳腺癌风险增加相关。生活方式协变量通过电子生物传感设备客观测量，减少了回忆偏倚并提高了暴露表征精度。多种生物学通路可能解释该关联：FLI反映的胰岛素抵抗和高胰岛素血症可增强有丝分裂信号传导；慢性低度炎症促进促肿瘤细胞因子释放；肝脏代谢改变影响雌激素合成和清除，增加雌激素生物利用度。绝经后女性可能通过脂肪组织中外周雄激素芳香化和激素结合球蛋白水平改变而对促肿瘤效应更为敏感。阈值样风险模式可能反映代谢损伤累积超过代偿机制的临界点。与既往依赖医生诊断NAFLD或影像学评估的研究不同，FLI源于常规人体测量和生化指标，可在人群层面高效进行风险分层。研究优势包括前瞻性设计、大样本、标准化FLI计算和互补性流行病学模型的应用。局限性包括：FLI是替代标志物，不捕捉纤维化或炎症严重程度等组织学特征；未测量因素（如详细饮食组成或脂质代谢相关遗传多态性）的残余混杂不能完全排除；作为观察性研究，因果推断受限；未纳入高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）等炎症标志物。

研究结论：升高的FLI与乳腺癌风险升高独立相关，尤其在老年和绝经后女性中。这些发现为连接综合代谢功能障碍（包括中心性肥胖、血脂异常和胰岛素抵抗）与乳腺癌发生提供了流行病学证据。FLI可作为临床风险评估工具和人群水平风险分层的公共卫生措施。未来研究应在多样化人群中验证这些结果，并探讨改善代谢健康（包括减少肝脏脂肪）是否有助于降低乳腺癌风险。