户外日照暴露时长与134种疾病发病风险的结局全景队列研究：UK Biobank证据

《Frontiers in Public Health》：Associations between the duration of outdoor sunlight exposure and the risk of developing 134 different diseases

　　

背景：现有关于阳光暴露与健康的研究主要集中于特定器官，尤其是皮肤和眼，而与其他器官和系统的关联仍大多未被探索。研究人员旨在全面检查户外阳光暴露时长与134种疾病之间的关联。方法：研究使用UK Biobank数据，通过问卷收集夏季和冬季户外时长，并将平均每日暴露量计算为二者的算术平均值。新发疾病使用525个三字符ICD-10编码定义。Cox比例风险模型（Cox proportional hazards models）估计关联，限制性立方样条（restricted cubic splines, RCS）评估潜在非线性。结果：在281,282名参与者[平均（标准差，SD）年龄55.81（8.07）岁；55.79%为女性]中，在中位随访超过13.4年期间发生1,115,346例新发病例。经错误发现率（false discovery rate, FDR）校正后，阳光暴露与36种疾病相关，风险比（hazard ratio, HR）范围为0.914至1.086。例如，每增加1小时平均暴露量与皮肤恶性黑色素瘤（HR=1.052，95%置信区间（confidence interval, CI）1.012–1.094）、肥胖（1.039，1.027–1.052）、脑血管疾病（1.028，1.011–1.046）和骨关节炎（1.042，1.033–1.052）风险升高相关，并与骨质疏松症（0.975，0.957–0.994）、矿物质代谢紊乱（0.968，0.944–0.992）和压力性溃疡（0.947，0.916–0.979）风险降低相关。30种疾病，包括抑郁、焦虑、睡眠障碍、心律失常、缺铁性贫血和肾衰竭，呈U型关联。结论：户外阳光暴露时长与广泛疾病呈正向、反向和非线性关联。这些发现强调适度暴露和适当防晒的潜在重要性，但需在其他人群中验证。

研究背景与问题：阳光暴露是最常见环境因素之一，对健康具有双重影响。一方面，阳光暴露促进维生素D合成，与降低血压和改善心理健康相关；另一方面，阳光暴露可诱导炎症、衰老和适应性免疫抑制，增加白内障和皮肤癌等疾病风险；近期流行病学研究还报告其与抑郁、痴呆和帕金森病等呈U型关系。现有研究存在两点不足：其一，多聚焦皮肤、眼和脑，忽视呼吸、内分泌、消化系统以及非皮肤癌；生物学上维生素D无特异靶器官，阳光诱导的炎症和衰老不限于皮肤，提示可能存在多器官影响，器官特异性聚焦也可能与发表偏倚有关。其二，既有研究在设计、样本量、协变量调整和结局定义等方面差异较大，可比性差，部分横断面和小样本研究证据强度与统计效能不足。由于阳光可能是双刃剑，结局全景分析策略（outcome-wide strategy，即在同一队列中系统评估单一暴露与多种结局的关联）更为合适，可保证不同疾病关联间的可比性、统计效能和证据强度。研究人员据此利用UK Biobank开展结局全景队列研究，系统分析夏季、冬季自报户外时长及其算术平均值与134种疾病发病风险的关联；其意义在于为适度暴露和防晒的公共卫生建议提供初步证据，但需外部验证。

关键技术与方法（不超过250字）：研究基于UK Biobank队列（2006—2010年招募，随访至2022年）。自报夏季和冬季每日户外时长，平均每日暴露取二者算术均值；以525个三字符国际疾病分类第十版（International Classification of Diseases, Tenth Revision, ICD-10）编码聚合为134种疾病，排除妊娠、围产期和先天性疾病及发病少于500例的疾病。采用Cox比例风险模型估计风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）；限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）评估非线性；错误发现率（false discovery rate, FDR）校正多重比较；并开展敏感性分析、亚组交互和探索性中介分析。最终纳入281,282名参与者。

研究结果：
3.1 基线特征与随访：较长日照暴露者通常更老、男性、失业、低教育、较高体质指数（body mass index, BMI）和代谢当量（metabolic equivalent of task, MET）、较高维生素D及衰老和炎症标志物水平。中位随访超过13.4年，发生1,115,346例新发病例，223,953人至少发生一种疾病；高血压发病率最高（16.2%），溶血性贫血最低（0.2%）。
3.2 日照暴露与36种疾病风险：Cox模型经FDR校正后，日照暴露与36种疾病显著相关，HR为0.914～1.086；每增加1小时平均暴露，皮肤恶性黑色素瘤HR=1.052（95% CI 1.012–1.094）、肥胖1.039（1.027–1.052）、脑血管病1.028（1.011–1.046）、骨关节炎1.042（1.033–1.052）风险升高；骨质疏松症0.975（0.957–0.994）、矿物质代谢紊乱0.968（0.944–0.992）、压力性溃疡0.947（0.916–0.979）风险降低。敏感性分析的方向、幅度和显著性一致。
3.3 关联模式分类与聚合疾病组：基于Cox模型和RCS的显著性与形状，将关联分为增加（I）、降低（D）、U型（U）和无关联（N）；30种疾病呈U型，包括抑郁、焦虑、睡眠障碍、心律失常、缺铁性贫血和肾衰竭。夏季暴露中37、13、13和71种疾病分别归为I、D、U、N；以H₁和H₂表示转折点与暴露范围上下端拟合HR的绝对差，满足min(H₁,H₂)/max(H₁,H₂)>0.5者归U类，否则按总体方向归I或D。I、D、U类疾病聚合后用于Cox回归及后续分析。
3.4 效应修饰：交互分析显示年龄、性别、地点和BMI对部分关联有修饰。聚合增加风险组中，夏季暴露的正相关在<60岁、男性和非肥胖（BMI<30 kg/m²）者更强；聚合降低风险组中，夏季暴露的负相关在女性和Wales居民更强。冬季暴露的正相关在≥60岁、男性和Wales居民更强，负相关在<60岁、女性和Wales居民更强。
3.5 探索性中介分析：对聚合增加风险组（37种疾病），夏季暴露关联部分由生物年龄（biological age, BA，3.9%）、中性粒细胞计数（2.2%）、BMI（18.8%）和维生素D浓度（4.3%）统计解释；对聚合降低风险组（13种疾病），胆固醇（2.6%）、MET（27.6%）和维生素D浓度（7.5%）部分解释关联。

讨论部分：
4.1 与其他研究的比较：与既往一致，日照增加黑色素瘤和皮肤癌风险，降低骨质疏松、帕金森病和屈光不正风险，与抑郁呈U型。不一致包括McCarty et al.的白内障证据在本研究不显著；Weller et al.报告紫外线强度与较低收缩压相关，而本研究显示高血压风险更高；差异可能源于横断面设计、患者人群和暴露定义不同。作者讨论日照的强度、波长、时间和时长维度；本研究仅有时长，但通过地点、防晒和排除极端暴露尽量控制其他维度，并提醒比较和外推以阳光为暴露的流行病学研究需谨慎。
4.2 潜在机制：皮肤关联机制涉及DNA和线粒体损伤、脂质过氧化及炎症通路激活；皮肤外系统可能通过表皮朗格汉斯细胞、真皮免疫细胞及皮下血管白细胞产生全身效应。紫外线B（ultraviolet B, UVB）促维生素D合成，但维生素D补充随机对照试验和孟德尔随机化研究不支持其降低糖尿病、癌症和心血管病风险；本研究中除心律失常呈U类外，高血压、脑血管病和脑梗死呈I类，提示维生素D之外机制。作者讨论衰老、炎症和增重作用：面部光老化炎症可能与全身炎症和心血管病相关；UVB可增加小鼠食欲和体重，男性皮肤对紫外线更敏感；皮肤-肠轴菌群变化与低度炎症和肥胖相关。生活方式和血脂方面，较长日照与健康饮食、体力活动和较高高密度脂蛋白（high-density lipoprotein, HDL）相关；本研究显示通过升高胆固醇和载脂蛋白A（apolipoprotein A, APO A）降低风险，与既往矛盾但幅度极小，作者推测与食欲增加、胆固醇免疫功能和自然杀伤细胞抗肿瘤有关。季节差异可能与强度、温度和1小时分辨率有关。
4.3 临床意义：基于暴露-反应模式，夏季约1小时、冬季1～2小时户外日照可能为初步人群参考范围而非确定推荐；骨质疏松约2小时等疾病特异时长应视为假说生成目标，需独立验证。鉴于观察性设计、效应量有限和残余混杂，不应据此处方个体化日照时长；解读公共卫生意义时应考虑适当防晒。
4.4 局限性与优势：局限包括自报时长回忆偏倚、缺乏其他维度、约1小时分辨率可能掩盖精细非线性；完整病例分析可能选择偏倚；反向因果风险；134种疾病共用协变量集；暴露与中介多在基线测量，不能确认时序；疾病按关联方向和形状分组，组内病理异质；UK Biobank人群以浅肤色英国居民为主，外推受限。优势为结局全景策略覆盖14个ICD-10章节的134种疾病；大样本长随访；敏感性、亚组和中介分析较全面。
研究结论（翻译）：户外日照暴露时长与广泛疾病发病风险呈正向、反向及非线性关联，模式随季节和人群亚组变化。这些发现支持在考虑环境条件和充分紫外线防护的前提下维持适当户外暴露时长的重要性。在建立具体人群层面或个体化暴露建议之前，需进一步研究验证这些关联。