《Frontiers in Neurology》：Association of serum Sema4D and ANGPTL4 levels with disease severity and prognosis in myasthenia gravis patients
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目的：探讨抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性重症肌无力（MG）患者血清信号素4D（Sema4D）和血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）水平与疾病严重程度及预后的关系。
方法：前瞻性纳入2023年12月至2025年4月期间于研究中心住院的468例抗AChR抗体阳
目的：探讨抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性重症肌无力（MG）患者血清信号素4D（Sema4D）和血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）水平与疾病严重程度及预后的关系。
方法：前瞻性纳入2023年12月至2025年4月期间于研究中心住院的468例抗AChR抗体阳性MG患者，根据1年随访时是否达到微小状态（MM）或更佳状态分为预后良好组和预后不良组，同时纳入健康对照者。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清Sema4D和ANGPTL4水平。相关性分析采用Spearman秩相关检验，多变量Logistic回归用于识别预后不良的独立危险因素，受试者工作特征（ROC）曲线分析评估两种生物标志物单独及联合应用的预测价值，并构建临床模型及联合模型评估生物标志物的增量预测价值。
结果：MG患者血清Sema4D和ANGPTL4水平显著高于健康对照者（均p<0.001）。与预后良好组相比，预后不良组中美国重症肌无力基金会（MGFA）分型IV-V级、吞咽困难、胸腺瘤比例更高，重症肌无力生活质量15项修订版（MG-QoL15r）评分和控制营养状况（CONUT）评分更高（均p<0.05），且两种生物标志物水平均显著升高（均p<0.05）。Sema4D和ANGPTL4均与MG-QoL15r评分、CONUT评分呈正相关，且两者间亦呈正相关（r=0.431，p<0.001）。多变量Logistic回归显示，MGFA分型IV-V级、吞咽困难、胸腺瘤、高MG-QoL15r评分和高CONUT评分、血清Sema4D及ANGPTL4水平升高均为预后不良的独立危险因素（均p<0.05）。两种生物标志物联合应用的ROC曲线下面积（AUC）为0.841，优于任一单一指标。将生物标志物加入临床模型后，预后区分能力显著改善，AUC从0.874提升至0.907（p=0.0002）。
结论：联合检测血清Sema4D和ANGPTL4水平与抗AChR抗体阳性MG患者的疾病严重程度及预后不良相关，对患者预后具有良好的预测价值。
论文解读文章
研究背景与目的
重症肌无力（MG）是一种由抗体介导的神经肌肉接头（NMJ）自身免疫性疾病，以骨骼肌波动性无力和易疲劳为主要临床特征，严重时可因呼吸肌受累进展为危及生命的肌无力危象。近年来，随着人口老龄化、诊断技术进步及诊疗能力提升，MG患病率持续上升。尽管糖皮质激素、免疫抑制剂、静脉注射免疫球蛋白及靶向生物制剂等治疗手段显著改善了患者的生存率和生活质量，但MG仍呈现显著的临床异质性，不同患者在发病年龄、受累肌群、疾病严重程度、治疗反应及长期预后方面差异巨大。研究表明，部分患者即使接受标准治疗仍无法获得持续缓解，复发、病情进展及肌无力危象等不良结局仍较常见，给患者带来沉重的功能和社会经济负担。因此，寻找与MG疾病活动度、严重程度及预后密切相关的生物标志物，对于改善风险分层、优化个体化治疗策略及提升远期预后具有重要临床意义。
除经典的自身抗体介导损伤外，异常免疫细胞活化、细胞因子失衡及血管内皮功能改变也被认为参与MG的进展。信号素4D（Sema4D）是一种广泛表达于多种免疫细胞表面的跨膜糖蛋白，通过与受体结合调控淋巴细胞活化和炎症反应，在类风湿关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病中存在异常表达，被视为连接免疫应答与组织损伤的重要介质。血管生成素样蛋白4（ANGPTL4）属于血管生成素样蛋白家族，不仅参与脂质代谢，还通过调节炎性细胞募集和组织微环境重塑参与免疫炎症反应，其表达失调与多种炎症性和神经系统疾病密切相关。然而，关于Sema4D和ANGPTL4在MG中的表达及其与疾病严重程度、临床分型和预后关系的研究十分有限，同时评价二者临床价值的证据尤为缺乏。为此，研究人员开展本研究，旨在检测MG患者血清Sema4D和ANGPTL4水平，探讨其与疾病严重程度及预后的关联，为MG病情评估和预后预测提供新的生物标志物和理论依据。
研究方法概述
本研究为一项前瞻性队列研究，于2023年12月至2025年4月期间纳入468例抗AChR抗体阳性MG患者，经排除和失访后最终分析390例，另纳入100例年龄和性别频率匹配的健康体检者作为对照组。所有MG患者入组时均未接受过免疫抑制治疗。血清Sema4D和ANGPTL4水平采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定。所有患者均接受基于2020年国际共识指南的标准化免疫治疗，随访12个月，根据美国重症肌无力基金会干预后状态（MGFA-PIS）标准判定预后，以是否达到微小状态（MM）或更佳状态分为预后良好组和预后不良组。统计学方法包括Spearman秩相关分析、多变量Logistic回归分析和受试者工作特征（ROC）曲线分析。
研究结果
3.1 MG患者与健康对照者的基线特征及血清Sema4D和ANGPTL4水平比较：与健康对照者相比，MG患者血清Sema4D和ANGPTL4水平均显著升高（均p<0.001），而两组在年龄、性别和体重指数（BMI）方面无显著差异，表明两组一般临床特征具有可比性。
3.2 不同预后MG患者的基线特征比较：与预后良好组相比，预后不良组中MGFA分型IV-V级、基线吞咽困难和合并胸腺瘤的比例更高，MG-QoL15r评分和CONUT评分也更高（均p<0.05）。两组在年龄、BMI、高血压、糖尿病、病程、入组前吡啶斯的明使用情况、发病年龄、血清总蛋白（TP）及C反应蛋白（CRP）方面差异无统计学意义（均p>0.05）。390例完成随访的患者中，预后良好组308例（79.0%），预后不良组82例（21.0%）。两组在吡啶斯的明使用及免疫抑制方案构成方面无显著差异，但预后不良组接受静脉注射免疫球蛋白、血浆置换和胸腺切除术的比例显著更高（均p<0.05）。
3.3 预后良好组与预后不良组血清Sema4D和ANGPTL4水平比较：与预后良好组相比，预后不良组血清Sema4D和ANGPTL4水平均显著升高（均p<0.001）。散点图显示，预后不良患者主要分布在两种生物标志物同时升高的区域：预后不良组中有33例（40.2%）患者的Sema4D和ANGPTL4水平分别超过各自最佳截断值（48.24 ng/mL和20.35 ng/mL），而预后良好组中仅有23例（7.5%）。
3.4 血清Sema4D和ANGPTL4水平与MGFA临床严重程度、生活质量和营养状况的相关性：MGFA分型IV-V级患者的血清Sema4D和ANGPTL4水平均显著高于MGFA分型I-III级患者（均p<0.001）。伴胸腺瘤的MG（ThMG）组血清Sema4D和ANGPTL4水平均显著高于不伴胸腺瘤的MG（Non-ThMG）组（均p<0.001）。Spearman秩相关分析显示，Sema4D和ANGPTL4水平均与MG-QoL15r评分（反映生活质量负担）和CONUT评分（反映营养状况）呈正相关（均p<0.001）。此外，血清Sema4D和ANGPTL4水平之间亦呈正相关（r=0.431，p<0.001）。
3.5 血清Sema4D和ANGPTL4对MG患者预后不良的预测价值：ROC曲线分析显示，血清Sema4D和ANGPTL4单独预测MG患者预后不良的AUC分别为0.770和0.759，而二者联合的AUC为0.841，敏感度和整体预测性能均优于任一单一指标。
3.6 MG患者预后不良相关因素的多变量Logistic回归分析：多变量Logistic回归结果显示，MGFA分型IV-V级、基线吞咽困难、胸腺瘤、高MG-QoL15r评分、高CONUT评分、血清Sema4D和ANGPTL4水平升高均为预后不良的独立危险因素（均p<0.05）。所有预测变量的方差膨胀因子（VIF）均低于2，提示不存在多重共线性。
3.7 血清Sema4D和ANGPTL4在MG患者中的增量预后价值：仅包含MGFA分型IV-V级、吞咽困难、胸腺瘤、MG-QoL15r评分和CONUT评分的临床基线模型（模型1）预测预后不良的AUC为0.874。分别加入Sema4D（模型2）和ANGPTL4（模型3）后，AUC分别提升至0.890和0.893，DeLong检验显示各模型AUC与基线模型相比差异均有统计学意义（p=0.047；p=0.002）。同时加入Sema4D和ANGPTL4（模型4）后，AUC进一步增至0.907，与基线模型相比差异亦具有统计学意义（p=0.0002）。
讨论与结论
本研究发现，MG患者血清Sema4D和ANGPTL4水平升高，并与MGFA分型定义的临床严重程度、MG-QoL15r评估的生活质量损害及CONUT评分评估的营养状况相关。两种生物标志物在预后不良组中均升高，联合评估显示出预后价值。这些发现提示Sema4D和ANGPTL4水平的变化与MG疾病活动度和严重程度相关。MGFA分型IV-V级、基线吞咽困难、合并胸腺瘤、高MG-QoL15r评分和高CONUT评分均为MG患者预后不良的独立危险因素。Sema4D和ANGPTL4可能通过参与免疫炎症过程影响MG进展，但具体作用机制需进一步基础研究验证。值得注意的是，血清Sema4D与ANGPTL4水平呈正相关，提示二者在MG发生发展过程中可能存在协同变化趋势，但目前尚缺乏直接的机制证据支持这一相关性，应将其视为观察性发现，有待进一步验证。
研究结论：联合检测血清Sema4D和ANGPTL4水平与抗AChR抗体阳性MG患者的疾病严重程度及预后不良相关，对患者预后具有良好的预测价值。
