《Frontiers in Genetics》：Divergent roles of H3K18 lactylation in human diseases: metabolic-epigenetic circuits and translational challenges
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组蛋白H3第18位赖氨酸乳酰化（H3K18la）将乳酸代谢的波动与染色质依赖性转录联系起来。启动子水平和增强子水平的关联提示H3K18la能够反映局部的代谢-染色质偶联，但由于已知的写入酶和擦除酶具有混杂性、缺乏明确定义的专一性阅读器，且广谱酰基
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组蛋白H3第18位赖氨酸乳酰化（H3K18la）将乳酸代谢的波动与染色质依赖性转录联系起来。启动子水平和增强子水平的关联提示H3K18la能够反映局部的代谢-染色质偶联，但由于已知的写入酶和擦除酶具有混杂性、缺乏明确定义的专一性阅读器，且广谱酰基转移酶抑制剂会干扰竞争性的组蛋白及非组蛋白修饰，因此针对该修饰特异性的因果证据仍不均衡。在肿瘤、炎症、代谢、心血管及退行性疾病模型中，H3K18la根据细胞谱系、染色质状态、代谢暴露及疾病阶段的不同，参与致癌、免疫调节、纤维化或修复性程序。研究人员采用一个可检验的框架综合上述观察结果：在该框架中，乳酸和乳酰辅酶A提供代谢许可，而转录因子、染色质可及性、组蛋白伴侣及候选蛋白或RNA支架提供位点选择；下游阅读器或常规转录效应器进而塑造生物学输出。直接由长链非编码RNA（lncRNA）引导的沉积以及经普遍验证的H3K18la阅读器仍未得到证实。人类队列数据支持探索性的、疾病特异性的关联，但检测方法的异质性以及缺乏前瞻性外部验证目前排除了其临床应用的可能性。未来的进展将需要H3K18乙酰化（H3K18ac）感知的、不依赖抑制剂因果检验、阅读器的结构验证、整合的染色质-RNA分析以及前瞻性多中心队列研究。
论文主体内容总结
1 引言
核小体是真核染色质的基本结构单位，由核心组蛋白H2A、H2B、H3和H4形成的八聚体构成，约147 bp DNA缠绕其上；连接组蛋白H1进一步稳定高阶染色质结构并促进染色质压缩。组蛋白翻译后修饰（PTMs）是调控染色质构象、DNA可及性和转录的核心表观遗传机制，广泛参与代谢重编程、免疫稳态和病理性组织重塑。组蛋白H3的N端柔性尾部突出于核小体之外，为接收和整合上游信号提供了可及平台。位于该暴露区域的第18位赖氨酸（H3K18）高度保守且结构可及，已报道的修饰包括甲基化、泛素化、巴豆酰化和乙酰化。H3K18乙酰化（H3K18ac）是该位点研究最充分的酰基标记，主要由赖氨酸乙酰转移酶p300和环磷腺苷反应元件结合蛋白（CBP）沉积，与开放染色质和活跃转录相关，并已在多种人类癌症中作为预后生物标志物接受免疫组化评估。组蛋白乳酰化由芝加哥大学赵英明团队于2019年首次报道，将乳酸从代谢副产物重新定义为可通过染色质修饰直接影响基因转录的信号代谢物。H3K18la在基因组水平上优先富集于活跃转录基因的启动子和增强子区域，通常与转录激活相关。目前研究提示H3K18la的可逆动态主要依赖广谱酰基转移酶（如p300/CBP）和I类组蛋白去乙酰化酶（HDACs）包括组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3），但真正位点特异性的写入酶和擦除酶尚未明确。在胶质母细胞瘤微环境中，乳酰化组蛋白可与异染色质组分色素框蛋白同源物3（CBX3）相互作用，CBX3本身无乳酰转移酶活性，但可招募p300并将其底物偏好转向乳酰辅酶A。ACSS2已被鉴定为乳酰辅酶A合成酶，可与KAT2A组装，在该复合物中KAT2A作为乳酰转移酶催化组蛋白H3乳酰化，上调Wnt/β-catenin、NF-κB和程序性死亡配体1（PD-L1）信号。在结肠癌中，H3K18la通过上调干性相关基因促进癌症干细胞富集；在肝细胞癌（HCC）中激活M2巨噬细胞标志物，促进肿瘤相关巨噬细胞极化，抑制CD8+ T细胞浸润和细胞毒性；在肺癌中与POM121上调、MYC核转位及CD274启动子结合相关，增加PD-L1表达。在脓毒性休克患者外周血单核细胞中H3K18la升高，与疾病严重程度和细胞因子风暴强度相关；在类风湿关节炎（RA）中滑液乳酸积累增加H3K18la和炎性细胞因子释放；在慢性肾病中PKM2驱动的乳酸积累通过H3K18la上调TGF-β1，促进巨噬细胞向肌成纤维细胞转化；在退行性疾病中H3K18la可激活成骨基因网络，促进骨髓间充质干细胞（BMSC）向成骨细胞分化。
2 H3K18la的调控机制
2.1 代谢前体的来源与调控
乳酸通量和乳酰辅酶A可用性影响H3K18la的沉积，但定量关系取决于区室化、酶复合物和竞争性酰基辅酶A种类。细胞内游离乳酸浓度被视为H3K18la丰度的限速决定因素，受乳酸脱氢酶同工酶（LDHA/LDHB）和单羧酸转运蛋白（MCT1/MCT4）表达的调控。在缺氧或高糖条件下，细胞优先依赖糖酵解，导致乳酸积累和H3K18la升高。在甲状腺乳头状癌中，肿瘤来源的乳酸促进H3K18la并增强信号转导与转录激活因子1（STAT1）的转录激活，活化的STAT1上调LDHA转录，形成支持恶性进展的正反馈回路。外源乳酸实验表明细胞外乳酸可以剂量依赖方式增加全局组蛋白乳酰化，其中H3K18la反应尤为显著。
2.2 酶调控网络
调控H3K18la的酶网络仍处于早期表征阶段，尚未建立经普遍验证的位点特异性写入酶或擦除酶。p300/CBP被涉及组蛋白乳酰化，ACSS2来源的乳酰辅酶A使KAT2A/GCN5介导的组蛋白H3乳酰化成为可能。结构和生化研究表明p300可接受多种酰基辅酶A辅因子，乙酰辅酶A使用效率最高，但丙酰、巴豆酰和丁酰辅酶A也可占据催化隧道，活性通常随酰基链长度增加而降低。p300还催化组蛋白2-羟基异丁酰化和巴豆酰化。因此p300/CBP扰动改变的是广泛的酰化景观而非仅H3K18la。I类HDAC和SIRT2具有去乳酰酶活性但尚未被证明选择性去除H3K18la。C646并非H3K18la选择性抑制剂，A-485是p300/CBP酶选择性但修饰非选择性抑制剂。共享酶扰动后H3K18la的变化本身不能确立H3K18la特异性因果关系。
2.3 上游与下游靶点及信号通路
整合的染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）分析已鉴定多个与H3K18la直接相关的核心基因，包括MYC、HIF1A、IL6和VEGFA。位点特异性的简约模型将代谢许可与局部招募分离：乳酸通量、核乳酰辅酶A供应和酰基辅酶A种类竞争决定乳酰化在化学上是否可行；细胞谱系转录因子、预先存在的染色质可及性、组蛋白伴侣和蛋白或RNA支架将混杂性酰基转移酶集中于选定位点。CBX3在胶质母细胞瘤中招募EP300、ACSS2-KAT2A复合物形成以及ASF1A依赖的p300在SNAI1位点的活性提供了此类情境支架的实例。长链非编码RNA（lncRNAs）是组蛋白修饰复合物的既定模块化支架。胃癌中的H19-糖酵解-组蛋白乳酰化回路和膀胱癌中的环状RNA circXRN2-Hippo-H3K18la通路显示非编码RNA可调控乳酰化的丰度或后果，但直接RNA介导的p300/CBP或KAT2A锚定至特定H3K18la靶启动子尚未得到证明。在效应步骤方面，肝细胞癌中BRD9被报道可识别H3K18la，但尚无被广泛接受的该修饰特异性阅读器蛋白。有限的证据提示不应仅从已知乙酰赖氨酸结合域推断H3K18la阅读活性。
3 H3K18la在肿瘤进展中的关键作用
3.1 促进肿瘤细胞生长和细胞周期进程
在胰腺导管腺癌（PDAC）中，肿瘤组织中H3K18la水平升高与患者生存期缩短相关；在胃癌中高H3K18la伴低SIRT1表达的分子特征与较差临床结局相关；在HCC中H3K18la参与以SRSF10为中心的预后相关调控网络；在非小细胞肺癌（NSCLC）中以KRT19为中心的回路发挥作用。但这些生存分析主要聚焦SRSF10和KRT19，并未独立确认H3K18la作为个体预后生物标志物。机制研究表明在PDAC模型中H3K18la富集于有丝分裂检查点调控因子TTK和BUB1B的启动子，形成糖酵解-H3K18la-TTK/BUB1B前馈回路加速细胞周期进程。在胃癌中H3K18la驱动VCAM1表达并激活AKT-mTOR信号。NLRP12可通过阻止HK2泛素介导降解增强糖酵解通量，H3K18la随之启动MYC转录。在HCC中H3K18la可被表观遗传阅读器BRD9识别，招募ncBAF染色质重塑复合物并诱导SPARC和TMEM64等癌基因。
3.2 肿瘤免疫逃逸机制
在NSCLC中，H3K18la与POM121上调、c-Myc核转位、POM121/c-Myc协同占据CD274启动子、PD-L1表达增加及CD8+ T细胞细胞毒性减弱相关。在HCC中高乳酸通过H3K18la相关轴增加KIF20A，幽门螺杆菌相关胃癌研究涉及HAS2/c-Myc/PD-L1通路。在胰腺癌微环境中，肿瘤来源乳酸通过PCAF介导的H3K18la上调CXCL1，导致免疫抑制性中性粒细胞大量招募。在HCC中剪接因子SRSF10通过糖酵解-H3K18la反馈网络促进M2极化和CD8+ T细胞浸润减少。膀胱癌细胞通过H3K18la调控PRKN介导的线粒体自噬。缺氧条件下乳酸在宫颈癌中通过H3K18la介导的GPD2上调、在胶质瘤中通过TNFSF9上调诱导M2巨噬细胞分化。在胃癌中H3K18la上调RNA甲基转移酶METTL3，增强伴侣蛋白CCT2的m6A依赖性翻译，抑制T细胞钙内流并促进CD8+ T细胞耗竭。在恶性胸腔积液中，FOXP3+ NKT样细胞通过MCT1摄取乳酸，维持H3K18la依赖的FOXP3转录。在结直肠癌浸润性髓系细胞中，乳酸增加METTL3表达并直接诱导METTL3锌指结构域乳酰化，通过m6A-YTHDF1通路激活JAK1/STAT3轴。在恶性胸腔积液中乳酸通过H3K18la激活NF-κB-p65转录，增加TNFR2表达，放大调节性T细胞（Tregs）的抑制功能。
3.3 驱动肿瘤侵袭和远处转移
在乳腺癌中H3K18la结合ZWINT、ECT2、ANLN和EZR相关基因组区域，驱动细胞周期控制和细胞骨架重塑相关基因，增强侵袭能力。结直肠肝转移（CRLM）中TROP2通过YBX1-HIF-1α通路促进乳酸产生并诱导H3K18la，H3K18la激活转移相关基因并在TROP2启动子维持表观遗传启动，形成自我强化的促转移回路，HIF-1α抑制剂吖啶黄可中断该循环。胰腺癌相关成纤维细胞（CAFs）分泌的乳酸被肿瘤细胞摄取，诱导H3K18la并激活L1CAM和SLIT1等神经导向因子，为胰腺癌突出的神经周围浸润（PNI）提供表观遗传基础。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，肿瘤抑制因子VHL失活诱导H3K18la并上调PDGFRβ，PDGFRβ信号进一步增强乳酰化形成驱动侵袭进展的回路。膀胱癌中circXRN2通过激活Hippo通路抑制H3K18la和LCN2表达，可能发挥抗转移作用。
4 H3K18la在炎症和免疫系统疾病中的生物学效应
4.1 炎症反应中的调控作用
两个斑马鱼炎症模型显示H3K18la是代谢驱动的炎症稳态调节因子。二甲双胍减少H3K18la、活性氧（ROS）产生和中性粒细胞招募，发挥抗氧化和抗炎作用。昼夜节律光紊乱激活H3K18la-ROS正反馈级联，放大氧化应激并加重中性粒细胞介导的损伤。睡眠剥夺激活乳酸-H3K18la-维甲酸相关孤儿受体α（RORα）轴，H3K18la富集于RORα启动子促进中性粒细胞介导的全身炎症。在脓毒症相关急性肾损伤（SA-AKI）中，H3K18la在RhoA启动子沉积增强RhoA转录，激活RhoA/ROCK/Ezrin通路，增加Ezrin K263乳酰化并加重肾脏炎症。脂多糖刺激诱导巨噬细胞糖酵解重编程、乳酸积累和H3K18la增加，H3K18la富集于干扰素调节因子7（IRF7）启动子驱动其过表达，促进TNF-α和IL-1β等促炎介质释放。临床研究显示脓毒性休克患者外周血单个核细胞中H3K18la升高并与感染严重程度相关。脓毒症相关急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者支气管肺泡灌洗液中H3K18la升高，与炎症标志物和疾病严重程度评分相关。
4.2 组织和器官纤维化的驱动机制
在肾纤维化中，染色质免疫沉淀定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）显示H3K18la富集于α-SMA等促纤维化基因启动子，促进纤连蛋白和III型胶原等细胞外基质成分的过度合成和沉积。H3K18la还可上调成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4），加重草酸钙晶体沉积诱导的肾损伤，并可结合Rela启动子激活NF-κB信号。在肝纤维化模型中，H3K18la转录激活ORMDL3，直接促进肝星状细胞活化和增殖，还可介导IGFBP7上调，参与镉诱导的肝肾纤维化。在肺部疾病中，H3K18la在NOS2启动子占据增加，促进M1巨噬细胞极化并维持IL-6和TNF-α分泌，加速特发性肺纤维化。H3K18la介导的YTHDF1上调增强m6A修饰的NREP表达，刺激异常TGF-β1分泌，驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。在TGF-β1和IL-1β联合刺激或高外源乳酸条件下，肺成纤维细胞中H3K18la在Acta2和Col1a1等促纤维化启动子富集增加。
4.3 自身免疫性疾病中的病理介导
在RA中，滑膜微环境乳酸积累增加类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASFs）中H3K18la，赋予其过度增殖和侵袭特性。机制研究表明H3K18la激活METTL1转录，METTL1通过N7-甲基鸟苷（m7G）修饰稳定NeuroD1 mRNA并上调GPX4，使RASFs抵抗铁死亡，促进滑膜增生和关节破坏。H3K18la在C3AR1和AKR1C2等基因启动子富集，进一步放大成纤维样滑膜细胞的增殖、侵袭和旁分泌炎症。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的溃疡性结肠炎模型中，结肠组织乳酸积累触发H3K18la介导的促炎基因转录。当外源乳酸通过MCT1进入巨噬细胞时，诱导的H3K18la可重塑巨噬细胞极化，减少促炎细胞因子释放，抑制M1转化并限制NLRP3炎症小体过度组装。在干燥综合征（SS）中，过度H3K18la激活自噬相关信号，促进淋巴细胞浸润外分泌腺。H3K18la还被提议作为自身免疫性葡萄膜炎的干预靶点，因其将HIF-1α依赖性代谢重编程与中性粒细胞胞外陷阱形成（NETosis）联系起来。
5 H3K18la在代谢综合征和心血管疾病中的病理生理作用
5.1 糖尿病和胰岛素抵抗中的表观遗传调控
在糖尿病相关中枢神经系统功能障碍中，脑实质乳酸积累增加小胶质细胞H3K18la，H3K18la在TLR4启动子沉积激活NF-κB信号，驱动小胶质细胞向神经毒性M1表型极化并加速认知障碍。H3K18la对全身胰岛素敏感性具有情境依赖效应，通过调控KSRP启动子，在成骨细胞代谢失衡与全身纤维化之间建立病理联系，靶向H3K18la/KSRP/FSTL1轴可改善胰岛素抵抗并减轻多器官纤维化。在糖尿病肾病（DKD）中，丙氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）协调H3K18和STAT1的乳酰化，驱动ELOVL5转录，促进异常多不饱和脂肪酸合成并诱导肾小管上皮细胞铁死亡。
5.2 继发性代谢合并症中的分子机制
在多囊卵巢综合征（PCOS）中，丙酮酸激酶M2异常核转位（nPKM2）增强全基因组H3K18la，重塑局部三维染色质结构，异常激活CYP17A1等PCOS易感基因。在砷暴露相关的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，脂质代谢紊乱依赖H3K18la的出现，该标记激活CD36-NLRP3炎症小体轴，促进脂质吞噬受体过表达和局部炎症。
5.3 急慢性心脑血管疾病
在主动脉夹层中，H3K18la通过激活血管平滑肌细胞中p53介导的凋亡转录反应促进动脉瘤或夹层进展。H3K18la还可激活GATA4信号诱导病理性心脏肥大。在肺动脉高压中，H3K18la上调HIF-1α靶基因包括Bmp5、Trpc5和Kit，促进肺动脉平滑肌细胞（PASMC）增殖和血管重塑，乳酸脱氢酶抑制可降低H3K18la水平并减轻低氧性肺动脉高压。心肌梗死后，H3K18la在骨髓和循环单核细胞中远程早期激活组织修复基因包括Lrg1、VEGF-A和IL-10，赋予单核-巨噬细胞抗炎和促血管生成活性。H3K18la还可加速心脏巨噬细胞向修复表型转变。在缺血性卒中模型中，H3K18la增加激活Plxnb2转录，促进小胶质细胞向抗炎表型极化。
6 H3K18la在退行性疾病中的作用
6.1 神经退行性疾病
在阿尔茨海默病（AD）模型中，衰老小胶质细胞和海马组织显示全组蛋白乳酰化（Pan-Kla）增加，其中H3K18la是海马中高表达的优势修饰。升高的H3K18la正调控NF-κB信号并促进衰老相关分泌表型（SASP）因子如IL-6和IL-8，加重神经炎症级联、神经元衰老和认知衰退。
6.2 肌肉骨骼退行性疾病
骨关节炎（OA）影响全球约7%人口。在OA进展中，活化的纤维软骨细胞使用FSTL1激活PI3K/mTOR信号并增加软骨细胞糖酵解，导致局部乳酸积累和异常H3K18la升高。H3K18la启动ITGA6、CXCL10和PARP16等促纤维化基因转录并促进软骨纤维化。在椎间盘退变中，线粒体自噬激动剂TJ0113抑制衰老髓核细胞过度乳酸产生，减少H3K18la，阻断THBS1转录和下游炎症放大。相比之下，H3K18la在老年性骨质疏松中发挥骨保护作用。糖酵解内皮细胞分泌的乳酸以旁分泌方式作用于BMSCs，增加细胞内H3K18la，激活COL1A2、COMP、ENPP1和TCF7L2等关键成骨基因，促进成骨分化。
6.3 心血管退行性疾病
MCT4缺陷增强巨噬细胞中p300介导的H3K18la，激活三羧酸循环相关基因和抗炎基因簇，促进组织修复型巨噬细胞表型并减少动脉粥样硬化斑块负荷。清肝健脾方（QGJP）抑制HIF-1α/MCT4轴并阻断巨噬细胞乳酸外流，细胞内乳酸积累上调H3K18la，激活修复基因网络并抑制M1极化。ASF1A依赖的p300介导H3K18la通过SNAI1启动子H3K18la富集驱动内皮-间质转化（EndMT）加重动脉粥样硬化。水仙环素抑制GLUT1和PFKFB3介导的糖酵解，减少H3K18la并阻断异常NF-κB激活。在血管衰老中，TRPM7维持适度内皮乳酸产生和p300介导的H3K18la，抑制衰老标志物p21并促进促血管生成基因转录，延缓内皮衰老。
7 转化挑战与未来方向
H3K18la作为候选生物标志物的主张应基于人类队列证据并与机制或临床前发现分离。现有临床研究包括脓毒性休克外周血单个核细胞测量、脓毒症相关ARDS支气管肺泡灌洗液测量以及胰腺癌队列中循环或组织H3K18la与疾病严重程度的关联。大多数研究为单中心、回顾性或探索性，使用非统一检测方法和阈值，缺乏外部验证。治疗研究中p300/CBP抑制剂、乳酸调节剂或基因耗竭提供通路水平概念验证，但尚未验证H3K18la作为治疗靶点。C646和相关p300/CBP抑制剂并非修饰特异性，A-485尽管对p300/CBP具有改进的催化选择性，仍属修饰非特异性。检测方法的不一致性是主要转化瓶颈，不同实验室在抗体特异性、亲和力、样品制备、染色质富集和质量谱定量方面存在差异。H3K18la在多种实体瘤中与致癌转录程序相关，而在心肌和脑缺血再灌注条件下发挥保护作用，在成骨分化中促进骨再生。未来优先事项包括六项关联任务：定义调控特定基因座的酶、阅读器、前体、转录因子和蛋白或RNA支架；生化检验候选阅读器对H3K18la和竞争性酰基赖氨酸标记的结合；将因果H3K18la程序与乳酸或H3K18ac的相关反应分离；跨实验室统一检测方法；测试回路选择性而非全局干预；在注释完善的人类队列中验证安全性和临床性能。
8 结论
H3K18la提供了代谢变化影响染色质和转录的机制途径。临床使用仍为时过早，因为相关写入酶、擦除酶、阅读器、因果基因座和检测标准尚未充分定义，且致病与修复效应可共存。两阶段框架调和了这些观察：乳酸和乳酰辅酶A为H3K18la创造代谢许可，而细胞特异性转录因子、染色质可及性和蛋白或RNA支架提供位点选择，候选阅读器和转录效应器进而放大局部程序。该框架仍是可检验模型而非既定通路。该领域下一阶段应强调标准化测量、H3K18ac感知且不依赖抑制剂的因果检验、阅读器结构验证以及人类队列前瞻性验证。
