达格列净启动后免疫球蛋白A肾病患者血清及尿半乳糖缺陷型IgA1相关标志物的纵向变化及其与估算肾小球滤过率轨迹的关联：一项多中心前瞻性队列的回顾性二次分析

《Kidney International Reports》：Galactose-deficient Immunoglobulin A1 Changes After Dapagliflozin in Immunoglobulin A Nephropathy

　　

引言：达格列净（dapagliflozin）可改善免疫球蛋白（Ig）A肾病（IgAN）的肾脏结局，但其启动后IgAN相关生物标志物是否变化尚不清楚。研究人员检查了血清和尿半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）相关标志物的纵向变化及其与肾功能轨迹的关联。方法：这项多中心前瞻性队列的回顾性二次分析纳入29例经活检证实的IgAN患者。在0、12和48周测量血清和尿Gd-IgA1相关标志物。使用分段线性混合效应模型评估估算肾小球滤过率（eGFR）轨迹。结果：尿Gd-IgA1/肌酐（Cr）和Gd-IgA1/IgA比值从第0周到第12周下降，并在第48周保持较低。血清Gd-IgA1在第12周下降，血清Gd-IgA1/IgA在第12周和第48周下降。治疗前和基线后eGFR斜率分别为?3.50和0.03 mL/min/1.73 m²/年。早期尿Gd-IgA1/Cr下降幅度较大与更有利的基线后eGFR轨迹相关（β=0.555；95%置信区间[CI]，0.185–0.925；P=0.003），在考虑早期尿蛋白/Cr比值变化后亦然（β=0.572；95%CI，0.174–0.971；P=0.005）。在仅使用第12周及以后eGFR数据的分析及额外敏感性分析中，该关联仍然显著。结论：达格列净启动后伴随血清和尿Gd-IgA1相关标志物的纵向变化。早期尿Gd-IgA1/Cr比值下降幅度较大与更有利的基线后eGFR轨迹相关。这些假设生成性发现不能确立达格列净特异性生物学效应，并需要在对照队列中确认。

Tatsuro Kanazawa等开展了一项针对免疫球蛋白A肾病（IgA nephropathy，IgAN；以IgA沉积为特征的肾小球疾病）的研究。研究背景在于，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor，SGLT2i）可减少慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者的肾脏事件，且DAPA-CKD预设分析显示达格列净（dapagliflozin）改善IgAN患者主要肾脏相关结局；但其肾脏保护作用通常归因于血流动力学和抗蛋白尿机制，达格列净启动后是否伴随IgAN相关生物学信号改变尚不清楚。半乳糖缺陷型IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1；IgA1异常糖基化产物）是IgAN多打击发病机制中的关键致病分子。血清Gd-IgA1作为诊断和疾病相关标志物的临床意义并不一致；尿Gd-IgA1作为相对疾病特异性、无创的生物标志物候选受到关注，但SGLT2i启动后血清或尿Gd-IgA1相关标志物如何变化、其变化是否与后续肾功能轨迹相关，所知甚少。因此，研究人员在经活检证实的IgAN队列中评估达格列净启动后这些标志物的纵向变化，并分析早期尿Gd-IgA1/肌酐（creatinine，Cr）比值变化与基线后估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）轨迹的关联，且在考虑同期早期蛋白尿变化前后分别分析。研究结论为：达格列净启动后伴随血清和尿Gd-IgA1相关标志物纵向变化，早期尿Gd-IgA1/Cr比值下降越大与更有利的基线后eGFR轨迹相关；这些假设生成性发现支持进一步评估尿Gd-IgA1/Cr作为候选动态生物标志物，但不能确立达格列净特异性生物学效应，需对照队列确认。

关键技术方法概括（不超过250字）：该研究为多中心前瞻性观察队列的回顾性二次分析，样本来自2021年10月至2023年8月在Akita University Hospital及参与中心启动达格列净的成人CKD患者；最终纳入29例经活检证实IgAN且有0、12、48周样本者。检测0、12、48周血清及尿Gd-IgA1相关标志物（Gd-IgA1酶联免疫吸附试验[ELISA]，KM55单克隆抗体法）及总IgA，尿值以Cr校正；用日本肾脏学会公式计算eGFR，采用分段线性混合效应模型评估eGFR轨迹及早期标志物变化与基线后eGFR斜率的交互，辅以Wilcoxon符号秩检验、Spearman相关和敏感性分析。

研究结果如下。血清和尿Gd-IgA1相关标志物的变化：通过0、12、48周配对样本检测发现，尿Gd-IgA1/Cr和尿Gd-IgA1/IgA比值自第0周到第12周显著下降，并在第48周仍低于基线；血清Gd-IgA1在第12周显著下降；血清Gd-IgA1/IgA在第12周和第48周显著下降。基线至第12周，尿Gd-IgA1/Cr在24/29例（83%）下降，其余三项标志物各在23/29例（79%）下降；尿总IgA/Cr和血清总IgA未见显著下降。检测重现性分析显示两独立测量强相关，低于定量下限（LLOQ）的敏感性分析总体一致。基线尿糖多为阴性，第12和48周全部患者为3+或4+糖尿。治疗前与基线后eGFR轨迹：通过分段线性混合效应模型得出，治疗前eGFR斜率为?3.50 mL/min/1.73 m²/年（95%CI ?4.09至?2.91；P<0.001），基线后为0.03 mL/min/1.73 m²/年（95%CI ?0.52至0.58；P=0.912），斜率差为3.53 mL/min/1.73 m²/年（95%CI 2.53至4.53；P<0.001）。早期尿Gd-IgA1/Cr比值下降与基线后eGFR轨迹的关联：通过混合效应模型交互分析得出，早期尿Gd-IgA1/Cr下降越大，基线后eGFR斜率越有利（β=0.555；95%CI 0.185–0.925；P=0.003）；仅早期尿蛋白/Cr变化与基线后eGFR斜率无显著关联（β=0.498；95%CI ?0.623至1.620；P=0.384）；额外校正早期尿蛋白/Cr变化后，尿Gd-IgA1/Cr变化与eGFR斜率关联仍显著（β=0.572；95%CI 0.174–0.971；P=0.005）。敏感性分析：将基线后eGFR限制为第12周及以后数据后，未校正模型（β=0.940；95%CI 0.419–1.461；P<0.001）和校正尿蛋白/Cr变化模型（β=0.982；95%CI 0.423–1.542；P<0.001）中关联仍显著；单独加入年龄、性别、肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂使用、基线eGFR、基线尿蛋白/Cr或基线免疫抑制治疗时方向与幅度大致一致（β范围0.431–0.660）；排除3例基线免疫抑制治疗患者后结果相似（β=0.528；95%CI 0.141–0.915；P=0.008）。补充相关性分析：早期尿Gd-IgA1/Cr变化与早期尿蛋白/Cr变化相关（Spearman ρ=0.434；P=0.019）；血清Gd-IgA1变化与尿Gd-IgA1/Cr变化无显著相关（ρ=0.217；P=0.259），血清Gd-IgA1/IgA变化与尿Gd-IgA1/IgA变化也无显著相关（ρ=?0.175；P=0.363）。基线尿Gd-IgA1/Cr与尿蛋白/Cr及血清Gd-IgA1正相关、与eGFR负相关，与血尿分级无显著相关；基线血清Gd-IgA1仅与基线尿Gd-IgA1/Cr相关，与尿蛋白/Cr、血尿分级或eGFR无显著相关。

讨论部分总结：该研究观察到达格列净启动后血清和尿Gd-IgA1相关标志物纵向变化，早期尿Gd-IgA1/Cr下降与更有利基线后eGFR轨迹相关，且校正早期蛋白尿、第12周后分析和多组临床协变量敏感性分析后仍存在。作者认为这支持将尿Gd-IgA1/Cr作为随访中的候选动态生物标志物，但单臂设计不能证明达格列净直接改变Gd-IgA1相关生物学。既往血清Gd-IgA1作为诊断/疾病相关标志物研究较多，尿Gd-IgA1作为相对疾病特异性无创标志物受关注；尿与循环Gd-IgA1可能反映部分不同的生物学区室。该研究扩展文献在于同时评估血清和尿标志物并连接早期尿变化与eGFR轨迹。尿Gd-IgA1解释需谨慎，其早期变化与尿蛋白变化相关，提示蛋白漏出减少可能贡献；但尿总IgA/Cr未显著下降而Gd-IgA1/IgA下降，不支持总尿IgA简单平行下降。关联稳健但不等于独立预测或因果。达格列净不同于靶向释放布地奈德、atacicept、sibeprenlimab和telitacicept等疾病特异治疗，无未治疗对照时不能排除时间变异、均值回归、自然病程和并发因素。机制如白细胞介素（IL）-6影响IgA1 O-糖基化及SGLT2i降低IL-6等仅为推测且未测量。局限性包括小样本单臂无对照、患者多慢性稳定且肾功能中度下降、尿Gd-IgA1变异较大及部分低于LLOQ、尿Gd-IgA1可能部分反映非特异蛋白漏出、0–12周窗口与主要eGFR结局窗口重叠、多重探索性比较未校正、未测机制标志物和MEST-C仅描述性使用。研究结论翻译：总之，在这一IgAN单臂队列中，达格列净启动后伴随血清和尿Gd-IgA1相关标志物的纵向变化，早期尿Gd-IgA1/Cr比值下降幅度较大与更有利的基线后eGFR轨迹相关。这些发现支持进一步评估尿Gd-IgA1/Cr比值作为IgAN候选动态生物标志物，但不能确立达格列净特异性生物学效应或独立预后价值；需要在更大规模、对照队列中并预设机制评估加以确认。