肾移植术后早期EBV阴性单形性B细胞PTLD伴TMA/HLH及CD19 CAR-T治疗一例

《Kidney International Reports》：Early-Onset PTLD With TMA/HLH and CAR-T After Kidney Transplantation

　　

移植后淋巴组织增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorder，PTLD）是实体器官移植（solid organ transplantation，SOT）后一种罕见但严重的并发症，包括高度侵袭性的单形性B细胞淋巴瘤。当疾病对化疗耐药、累及中枢神经系统，或合并移植物功能障碍与血液学并发症时，治疗尤为困难。CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）治疗已在复发/难治性B细胞PTLD中显示出疗效，包括肾移植及其他实体器官移植后的病例。肾移植后应用CAR-T治疗涉及排斥反应、感染及免疫抑制管理等问题，在白细胞分离、淋巴细胞清除及CAR-T治疗期间最佳的免疫抑制管理策略仍不明确。研究人员报道一例肾移植受者，其发生早期EB病毒（Epstein–Barr virus，EBV）阴性、具有Burkitt样特征的单形性B细胞PTLD，发病前出现血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）和噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）；该患者在维持个体化低剂量他克莫司治疗的同时接受了CD19 CAR-T治疗。该病例提示，在高度选择的肾移植受者中，持续低剂量免疫抑制条件下实施CD19 CAR-T治疗具有可行性，但所观察到的缓解不能确立该方法的总体安全性、有效性或长期持久性。

一、研究背景与目的

移植后淋巴组织增殖性疾病（PTLD）是实体器官移植（SOT）后罕见但严重的并发症，可表现为高度侵袭性的单形性B细胞淋巴瘤。当疾病对化疗耐药、累及中枢神经系统（central nervous system，CNS），或合并移植物功能障碍与血液学并发症时，治疗非常困难。CD19靶向嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗已在复发/难治性B细胞PTLD中显示出活性，包括肾移植及其他实体器官移植后的患者。然而，肾移植后应用CAR-T治疗涉及排斥反应、感染及免疫抑制管理等问题，在白细胞分离、淋巴细胞清除及CAR-T治疗期间，免疫抑制方案的最优管理策略仍不明确。研究人员报道一例肾移植受者，该患者在移植后6个月内出现早期EBV阴性、具有Burkitt样特征的单形性B细胞PTLD，其发病前存在TMA与HLH，并在维持个体化低剂量他克莫司的同时接受了CD19 CAR-T治疗。该病例旨在展示此类复杂临床情境下的诊断思路与治疗可行性。

二、研究内容与主要结论

患者为20岁女性，因抗肾小球基底膜（anti–glomerular basement membrane，anti-GBM）病进展至终末期肾衰竭，经近4年血液透析后，于2024年6月接受其父活体相关肾移植，常规人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）-A、HLA-B、HLA-DRB1抗原5/6相配，1个HLA-B位点错配。移植后4个月，患者出现发热、急性肾损伤、贫血、血小板减少及微血管病性溶血；5天内血清肌酐由0.91升至2.44 mg/dL，血红蛋白由10.0降至8.8 g/dL，血小板由154降至79×10³/μL；裂红细胞、溶血标志物及可溶性C5b-9升高支持TMA临床诊断。ADAMTS13活性保留（89%），HLAⅠ/Ⅱ类抗体未检出，补体因子H浓度正常且抗因子H抗体阴性；因血小板减少及出血风险未行肾活检。依库珠单抗治疗后尿量与溶血标志物改善，但血细胞减少与肾功能不全持续。骨髓检查见噬血现象、巨核细胞发育不良及红系增生；铁蛋白777 ng/mL，纤维蛋白原1.08 g/L，可溶性CD25显著升高至44,386 pg/mL，NK细胞活性降至11.78%，符合HLH-2004标准。淋巴结活检确诊为EBV阴性单形性B细胞PTLD，呈Burkitt样特征，增殖活性高（Ki-67>90%），c-MYC蛋白表达约70%；基线PET-CT示播散性淋巴结及可疑结外病变。R-CHOP-VP16与G-Pola-CHEP方案仅达稳定病情，CNS受累的颅脑放疗亦失败。经氟达拉滨/环磷酰胺淋巴细胞清除后，研究人员在临床试验框架下于2025年6月1日输注CD19 CAR-T细胞（2×10⁶/kg）。CAR-T治疗期间维持低剂量他克莫司（0.5 mg每日两次）联合糖皮质激素。患者发生1级细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS），经支持治疗缓解；奥布替尼（100 mg/d）自2025年6月至7月末使用，PET/CT确认为完全代谢缓解（Deauville 1）后停用。2026年6月免疫表型检测示B细胞部分恢复（CD19⁺ 19.7 cells/μL），CD8为主的T细胞重建（CD4/CD8比值0.4）；2026年9月随访仍存在血细胞减少与低丙种球蛋白血症等免疫异常，血清肌酐1.82 mg/dL。该病例说明，在高度选择的肾移植受者中，当完全撤除免疫抑制被认为不安全时，可在个体化低剂量免疫抑制下实施CD19 CAR-T治疗，并获得完全代谢缓解。

三、主要技术方法

该研究为单中心病例报告，病例来源于山西省第二人民医院肾移植科。主要方法包括：TMA相关实验室评估（ADAMTS13活性、HLA抗体、补体因子H及可溶性C5b-9）、骨髓检查与HLH-2004标准判定、淋巴结活检病理与PET-CT分期、流式细胞术免疫表型分析、CAR-T输注后第2至17天共7个时间点的外周血CAR-T细胞比例动态监测，以及依库珠单抗、联合化疗、颅脑放疗、淋巴细胞清除序贯CD19 CAR-T输注的治疗策略。

四、研究结果

（1）TMA的临床诊断与部分缓解：患者移植后4个月出现发热、急性肾损伤、血细胞减少及微血管病性溶血，裂红细胞与可溶性C5b-9升高支持临床诊断；依库珠单抗治疗后尿量与溶血标志物改善，但血细胞减少与肾功能异常持续，提示TMA得到部分控制而未完全逆转。

（2）HLH的临床诊断：骨髓见噬血细胞现象，可溶性CD25显著升高、NK细胞活性降低、铁蛋白升高及纤维蛋白原降低共同支持HLH诊断；结合此后PTLD确诊，HLH被考虑为淋巴瘤相关。

（3）EBV阴性Burkitt样PTLD的诊断与治疗：淋巴结活检确诊EBV阴性单形性B细胞PTLD后，两线化疗仅达稳定病情，颅脑放疗失败；CD19 CAR-T输注后实现完全代谢缓解，提示CAR-T在化疗难治性PTLD中可能具有疗效。

（4）免疫抑制维持与免疫重建监测：低剂量他克莫司维持下未见临床排斥反应；CAR-T输注后CD8⁺T细胞为主，B细胞部分恢复，但长期血细胞减少与低丙种球蛋白血症提示需持续监测免疫重建与移植物功能。

五、讨论与结论

讨论指出，该病例的早期发病可能反映移植后免疫失调、强化免疫抑制及Burkitt样高度增殖的肿瘤生物学特征，同时不能完全排除移植前隐匿性B细胞克隆。TMA、HLH与PTLD之间的机制尚不明确：HLH基于临床和骨髓表现考虑为淋巴瘤相关，而TMA先于PTLD诊断，可能涉及钙调磷酸酶抑制剂暴露、感染、全身炎症、补体活化及内皮损伤等多重因素；尽管可溶性C5b-9升高支持补体活化，但无法建立PTLD与TMA的直接因果关系。CAR-T在实体器官移植受者中的经验仍有限，免疫抑制的最佳管理未解决；本病例因活体相关移植物、HLA错配、移植前免疫反应性、自身免疫性肾病基础及淋巴细胞清除前肌酐升高，完全撤除他克莫司被认为不安全，故采用低剂量维持。该报告局限性包括：CAR-T直接检测仅覆盖输注后早期、缺少对照组与功能性CAR-T检测、无完整移植物监测及2025年7月后无PET/CT复查，故B细胞耗竭与低丙种球蛋白血症不能作为CAR-T持续存在的确证证据；TMA亦因血小板减少无法安全行肾活检而依据临床诊断。

结论翻译如下：总之，该病例说明了肾移植术后以TMA和HLH为表现的早期EBV阴性Burkitt样PTLD的诊断复杂性，以及在高度选择的患者中继续低剂量免疫抑制条件下实施CD19 CAR-T治疗的可行性；所观察到的缓解不能确立该方法的总体安全性、有效性或长期持久性。