《Frontiers in Medicine》：Efficacy of adjunctive oral Janus kinase inhibitors in hospitalized patients with extensive or difficult-to-control drug eruptions: a retrospective observational case series
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摘要翻译：
背景：Janus激酶（JAK）抑制在重症或难控性药疹中的证据仍然有限，尤其是在早期反应动力学和糖皮质激素减量方面。方法：本单中心回顾性观察性病例系列研究纳入2023年3月至2026年1月期间接受辅助性口服JAK抑制剂治疗的9例广泛或难控性药疹住
摘要翻译：
背景：Janus激酶（JAK）抑制在重症或难控性药疹中的证据仍然有限，尤其是在早期反应动力学和糖皮质激素减量方面。方法：本单中心回顾性观察性病例系列研究纳入2023年3月至2026年1月期间接受辅助性口服JAK抑制剂治疗的9例广泛或难控性药疹住院患者。病例1–7构成救援治疗亚组，因为其在使用全身性糖皮质激素至少48小时后仍存在活动性进展。主要结局指标为72小时内首次记录到无新发皮损。次要结局指标包括最严重瘙痒数字评定量表（WI-NRS）和体表受累面积（BSA）的连续变化、糖皮质激素减量时间、复发及安全性。采用Friedman检验评估患者内变化，并采用精确Wilcoxon符号秩检验及Holm校正进行事后两两比较。结果：救援治疗亚组在JAK抑制剂启动前接受全身性糖皮质激素的中位时间为72小时（IQR，48–96小时）。6/7例患者在24小时内首次记录到无新发皮损，7例患者均在48小时内达到该终点。7例患者均在96小时内开始糖皮质激素减量（中位时间48小时）。全部9例患者中，WI-NRS中位值从基线6分降至72小时1分[Friedman χ2(4)=35.04，P<0.001；Kendall's W=0.973]，所有患者均实现至少3分的降幅。BSA中位值从基线55%降至第3天30%，并在第7天或出院时降至10%[Friedman χ2(2)=18.00，P<0.001；Kendall's W=1.000]。联合免疫抑制期间发生2例单纯疱疹相关事件。结论：辅助性口服JAK抑制剂与新发皮损形成的快速控制、瘙痒和皮肤受累的显著改善以及早期糖皮质激素减量相关。这些发现支持JAK抑制作为特定难控性药疹的一种有前景的救援或激素节约策略，并需前瞻性对照研究加以验证。
论文解读
一、研究背景与问题
皮肤药物不良反应涵盖从自限性斑丘疹到重症药疹的广泛临床谱系，后者包括伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药疹（DRESS）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）以及Stevens–Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）。早期表现往往缺乏特异性，看似单纯的药疹可能在脏器损伤、脓疱形成、黏膜受累或表皮剥脱显现前继续进展。及时停用可疑药物和支持治疗是基础，但对于广泛或快速进展的皮肤受累、剧烈瘙痒、面部水肿、发热、血液学异常或内脏器官受累，常需全身性治疗。全身性糖皮质激素广泛用于重症或进展性药疹尤其是DRESS，但支持证据多为观察性研究，疗效可能不充分或延迟，且长期使用可导致复发、感染、高血糖、高血压等不良反应。依那西普在SJS/TEN的随机试验中显示出获益，但在DRESS、AGEP和广泛斑丘疹型药疹中的角色不明确。因此，在停用可疑药物和糖皮质激素治疗后仍持续出现新发皮损或红斑、水肿、皮损范围及瘙痒加重患者的优化管理仍缺乏明确方案。能够快速控制疾病并促进糖皮质激素减量的辅助治疗具有重要临床需求。Janus激酶-信号转导及转录激活蛋白（JAK-STAT）通路是迟发型药物超敏反应中具有生物学合理性的治疗靶点。药物反应性T细胞产生重叠的1型、2型、细胞毒性和瘙痒相关细胞因子程序，多数依赖JAK-STAT信号。单细胞转录组分析显示皮质类固醇难治性药物超敏反应综合征/DRESS中存在该通路激活，并指导了托法替布的成功治疗。此外，顽固性DRESS与CCR8/CCL1介导的2型记忆应答及CXCR3/CXCL10介导的细胞毒性记忆T细胞激活相关，JAK抑制在功能实验中可减弱这些反应。TEN的空间蛋白质组学分析也鉴定出干扰素-STAT1信号为主要致病程序。然而，临床证据仍限于单个病例或针对单一表型的小样本系列，关于治疗顺序、早期反应动力学以及糖皮质激素减量模式知之甚少。
二、研究内容与结论
研究人员在深圳南山人民医院皮肤科开展了一项单中心回顾性观察性病例系列研究，纳入2023年3月至2026年1月间住院并接受口服JAK抑制剂辅助治疗的9例广泛或难控性药疹患者。病例1–7构成救援治疗亚组，因其在全身性糖皮质激素治疗至少48小时后仍存在活动性进展。主要终点为JAK抑制剂启动后72小时内首次记录到无新发皮损。次要终点包括WI-NRS和BSA的连续变化、首次糖皮质激素减量时间、复发与安全性。结果显示：救援亚组在JAK抑制剂启动前接受糖皮质激素中位72小时，6/7例在24小时内无新发皮损，7例均在48小时内达到该终点；全部7例在96小时内开始糖皮质激素减量（中位48小时）。全部9例中，WI-NRS中位值从基线6分降至72小时1分，所有患者达到至少3分降幅；BSA中位值从基线55%降至第3天30%，并在第7天或出院时降至10%。治疗期间发生2例单纯疱疹相关事件。研究人员认为，辅助性口服JAK抑制剂与快速控制新发皮损、显著改善瘙痒及皮肤受累、早期实现糖皮质激素减量相关，支持其作为特定难控性药疹的救援或激素节约策略，需前瞻性对照验证。
三、关键技术方法简介
研究人员采用单中心回顾性观察性病例系列设计，从电子病历、用药记录、实验室报告、病程记录、随访记录和临床照片中提取数据。两名皮肤科医生独立核实临床表型、可疑致敏药物、治疗时间线、WI-NRS与BSA评估、新发皮损状态、糖皮质激素剂量变化、复发与安全结局。JAK抑制剂启动前糖皮质激素暴露时间按首次给药至JAK启动计算；救援治疗亚组定义为糖皮质激素治疗≥48小时且启动前24小时内仍有活动性进展者。统计方法包括Friedman检验评估患者内连续变化，精确Wilcoxon符号秩检验和Holm校正进行事后比较，Kendall's W作为效应量，Clopper–Pearson法计算比例的精确95%置信区间，并采用排除病例4的敏感性分析。
四、研究结果
（一）患者特征与治疗情境：共9例住院患者，中位年龄52岁，男性5例，女性4例。临床表型包括广泛性斑丘疹/麻疹样药疹（伴或不伴DRESS样特征）、2例明确DRESS、1例多形红斑样药疹、1例可能AGEP及1例疑似斑丘疹样药疹叠加红皮病型特应性皮炎。基线BSA为30%–90%。使用4种口服JAK抑制剂：乌帕替尼3例、托法替布3例、阿布昔替尼2例、巴瑞替尼1例。救援治疗亚组为病例1–7；病例8为残留高疾病负担并需激素节约性升级治疗；病例9为严重DRESS早期多种药物联合升级。JAK抑制剂启动时甲泼尼龙剂量为0.67–1.90 mg/kg/day。
（二）救援亚组的早期疾病控制：病例1–7在JAK启动前接受糖皮质激素中位72小时，启动前24小时内均有持续新发皮损伴BSA扩大、红斑或水肿加重或严重瘙痒。加用口服JAK抑制剂后，6/7例（85.7%，95%CI 42.1%–99.6%）在24小时内首次记录无新发皮损，7例均在48小时内达到（100%，95%CI 59.0%–100%）。首次糖皮质激素减量中位时间为48小时，全部7例在96小时内开始减量。
（三）瘙痒严重度的系列变化：全部9例的WI-NRS中位值从基线6分降至24小时4分、48小时2分、72小时1分、第7天或出院时1分。整体变化显著（Friedman χ2(4)=35.04，P<0.001，Kendall's W=0.973），各随访时间点与基线比较经Holm校正后均显著（校正P=0.0156）。72小时中位降幅为5分，全部9例达到至少3分改善。
（四）皮肤受累的系列变化：BSA中位值从基线55%降至第3天30%、第7天或出院时10%。整体变化显著（Friedman χ2(2)=18.00，P<0.001，Kendall's W=1.000），基线至第3天及基线至第7天/出院比较均显著（校正P=0.0078）。排除病例4后结果仍显著。
（五）其他有信息价值的治疗情境：病例8在乌帕替尼启动前新发皮损已停止，但广泛红斑、脱屑、瘙痒和疾病负担持续；启动后WI-NRS从6降至1（72小时）和0（第7天），BSA从60%降至30%（第3天）和10%（第7天），96小时后首次减量糖皮质激素。病例9为伏立康唑相关DRESS伴肝肾功能受累，巴瑞替尼、甲泼尼龙和IVIG同时启动，24小时仍有新发皮损，72小时首次记录无新发皮损，第5天出现短暂加重，约第9天稳定；WI-NRS从4降至1和0，BSA从60%降至35%和10%，首次激素减量在13天后。
（六）代表性临床变化、复发与安全性：临床照片显示病例2和病例8在含JAK抑制剂治疗期间红斑、水肿、脱屑和皮损范围改善。多数患者未记录明确复发。病例4发生复发性HSV-2感染，病例6发生口周单纯疱疹。病例7和病例9出现明显高血糖，主要考虑与糖皮质激素相关。未记录新发血栓、主要心血管事件或明确归因于JAK抑制剂的肝肾恶化。
五、讨论与结论总结
讨论部分指出：进行性药疹在停用致敏药物和糖皮质激素治疗后仍持续恶化构成治疗挑战。本研究中7例患者在48–96小时糖皮质激素治疗后仍持续新发皮损和进展，加用口服JAK抑制剂后新发皮损在24–48小时内停止，所有患者在96小时内开始激素减量，提示JAK抑制可作为活动性进展药疹的救援策略。WI-NRS和BSA的快速改善显示疗效不仅限于新发皮损的停止，还包括瘙痒缓解和皮肤疾病负担减轻。机制上，DRESS/DIHS中JAK-STAT通路激活的转录组和功能研究支持JAK抑制的生物学合理性；已有托法替布治疗严重DRESS伴心肌受累及巴瑞替尼/阿布昔替尼治疗复发性或难治性DRESS的小系列报道。本研究将观察扩展到极早期反应动力学，显示新发皮损停止集中在24–48小时，WI-NRS在72小时内快速下降。病例8和病例9分别展示了JAK抑制在控制残留炎症负荷和促进激素减量以及严重多系统DRESS早期联合治疗中的作用。5/7救援亚组患者还接受了依那西普或IVIG，改善可能反映多种炎症通路被互补抑制。在非DRESS患者中，JAK抑制剂用于广泛受累、严重瘙痒、水肿或全身治疗期间持续进展者，而非单纯依据表型。早期激素减量具有临床意义，中位48小时的减量时间短于既往报道的7–12天。研究还讨论了与环孢素等其他治疗选择的比较，以及不同JAK抑制剂亚型选择性差异。安全性方面，两例单纯疱疹事件提示联合免疫抑制时需警惕感染风险；未记录血栓或主要心血管事件，但监测不完整。局限性包括样本量小、单中心、回顾性、非对照、表型异质、伴随治疗多、随访和实验室监测不完整等。未来需进行前瞻性分层研究、客观升级标准、标准化激素减量方案，并纳入免疫生物标志物。
结论：在本回顾性观察性病例系列中，辅助性口服JAK抑制剂与广泛或难控性药疹住院患者新发皮损快速停止、瘙痒和皮肤受累显著改善以及早期糖皮质激素减量相关。虽不能确立因果关系，但研究提示JAK抑制剂可能成为特定难控性药疹的一种有前景的救援或激素节约治疗选择，支持在更大规模、对照前瞻性研究中进一步验证。
