《Frontiers in Oncology》：Lymphedema as an initial manifestation of paraneoplastic rheumatic syndromes: a case series of six patients
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目的：淋巴水肿作为首发症状，给潜在恶性肿瘤伪装为风湿病的早期诊断带来显著挑战。方法：本研究回顾性分析2015年10月至2025年10月在北京世纪坛医院住院的6例以淋巴水肿为首发表现的副肿瘤性风湿综合征（PRS）患者。收集临床表现、实验室和影像学检查、诊断、治疗
目的：淋巴水肿作为首发症状，给潜在恶性肿瘤伪装为风湿病的早期诊断带来显著挑战。方法：本研究回顾性分析2015年10月至2025年10月在北京世纪坛医院住院的6例以淋巴水肿为首发表现的副肿瘤性风湿综合征（PRS）患者。收集临床表现、实验室和影像学检查、诊断、治疗及预后资料。结果：6例患者（男3例，女3例；中位年龄66岁）以淋巴水肿为PRS首发表现。初始风湿病诊断包括白细胞碎裂性血管炎（LCV；n=2）、未分化结缔组织病（UCTD；n=2）、Sj?gren’s syndrome（SS；n=1）和抗合成酶综合征（ASS；n=1）。从淋巴水肿起病至风湿病诊断的中位间隔为5.5个月。所有患者均接受糖皮质激素（glucocorticoids）治疗，4例接受免疫抑制剂（immunosuppressants）治疗；均未获得持久获益。从风湿病诊断至治疗失败的中位间隔为1个月，从治疗失败至癌症诊断的中位间隔为1个月。潜在恶性肿瘤包括淋巴瘤（lymphoma；n=3）、肺腺癌（lung adenocarcinoma；n=2）和胃腺癌（gastric adenocarcinoma；n=1）。在1至13个月随访期间，2例患者淋巴水肿显著改善，其余4例死亡。结论：恶性肿瘤可以淋巴水肿为首发症状，模仿风湿病。应高度怀疑潜在恶性肿瘤，尤其是在对免疫抑制治疗反应不佳时。早期识别和筛查恶性肿瘤对改善患者结局至关重要。
研究背景与意义：副肿瘤性风湿综合征（PRS）指隐匿性恶性肿瘤通过体液或细胞免疫机制而非直接肿瘤侵袭或转移模拟风湿病。已有研究建立风湿表现与潜在肿瘤的关联，包括副肿瘤性多关节炎、癌症相关肌炎（CAM）和副肿瘤性血管炎等。由于原发肿瘤常临床沉默，PRS早期识别仍是重大诊断挑战，常导致诊断延迟和不良临床结局。淋巴水肿由淋巴循环受损和富蛋白间质液持续积聚引起，常累及下肢、上臂、生殖器和面部，分为原发性和继发性；原发性多由遗传因素导致，继发性可源于感染、创伤、癌症治疗或慢性淋巴负荷所致淋巴损伤。系统性红斑狼疮（SLE）和类风湿关节炎（RA）偶可累及淋巴系统并表现为淋巴水肿，但此类表现罕见且仅见于有限病例系列。据研究人员所知，此前无研究报告淋巴水肿作为PRS首发症状。针对该诊断缺口，研究人员回顾性分析6例以淋巴水肿为首发表现的潜在恶性肿瘤患者，强调对不明原因淋巴水肿且伴非典型风湿特征、尤其对常规免疫抑制治疗难治者，需考虑PRS。研究提示恶性肿瘤可以淋巴水肿为首发表现并模仿风湿病，免疫抑制治疗反应差时应高度怀疑潜在恶性肿瘤，早期识别和筛查对改善患者结局至关重要，具有重要临床警示意义。
主要关键技术方法：本研究为单中心回顾性病例系列，纳入2015年10月至2025年10月北京世纪坛医院6例以淋巴水肿为首发表现并最终诊断PRS者。依据皮肤活检、2002年SS国际分类标准、Connors ASS标准、Corte等UCTD标准及组织病理确诊恶性肿瘤；无国际公认PRS诊断标准时采用Cho等诊断路径，综合时间关联、非典型临床特征、对常规抗风湿治疗反应及肿瘤治疗后转归判定PRS。淋巴显像确认淋巴水肿，影像和临床排除静脉血栓、心肾肝功能不全、低白蛋白血症及肿瘤侵犯、淋巴结压迫、胸导管受累、血管内肿瘤闭塞和治疗相关淋巴损伤等机械原因。收集人口学、临床表现、实验室指标[红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CRP）、抗核抗体（ANA）、抗可提取核抗原（anti-ENA）抗体、类风湿因子（RF）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）]、影像、诊断治疗和预后资料，采用SPSS 23.0以中位数（范围）分析。
研究结果：
人口学特征（Demographic characteristics）：通过回顾性收集6例患者资料，队列包括男3例、女3例；淋巴水肿起病中位年龄66岁（范围57–74岁）；从淋巴水肿起病至风湿病诊断中位间隔5.5个月（范围1–22个月）。
临床特征（Clinical features）：6例均以淋巴水肿为首发症状，其中双下肢3例、双上下肢2例、双上肢及面部1例。相关风湿表现包括皮肤受累5例（皮疹2例、结节性红斑1例、红斑和溃疡1例、Gottron’s sign 1例）、关节炎2例、蛋白丢失性肠病（PLE）2例、淋巴结病2例、发热2例、乳糜性腹水1例、雷诺现象1例。
实验室特征（Laboratory features）：风湿病诊断时中位CRP为14.9 mg/L（范围9.9–53.9 mg/L），中位ESR为38 mm/h（范围17–45 mm/h）；CRP在6例均升高，ESR在4例升高。ANA阳性3例，anti-ENA抗体阳性2例（1例抗SSA/Ro52，1例单独抗Ro52）。1例抗YARS抗体（肌炎特异性抗体）阳性；RF和ANCA均阴性。所有患者经淋巴显像确认双下肢和/或上肢和/或面部淋巴水肿；2例蛋白丢失显像提示回肠和升结肠肠道蛋白丢失；5例PET-CT中2例多发淋巴结病，这2例PET-CT无肠系膜/腹膜后淋巴结压迫、胸导管梗阻或血管内肿瘤闭塞；乳糜性腹水者无胸导管梗阻或占位效应性乳糜漏；血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）者无影像学或组织病理学大血管或淋巴梗阻；未发现治疗相关淋巴损伤，无患者因确认机械梗阻被排除PRS分类。
风湿病谱及潜在恶性肿瘤（Spectrum of rheumatic diseases and underlying malignancies）：从风湿病诊断至糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗失败的中位间隔为1个月（范围0.5–9个月）；治疗失败定义为充分糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗下无临床改善或疾病进展。从治疗失败至癌症诊断的中位间隔为1个月（范围0.5–1.5个月）。6例中3例为实体瘤（肺腺癌2例、胃腺癌1例），3例为淋巴瘤（IVLBCL 1例、外周T细胞淋巴瘤1例、NK/T细胞淋巴瘤1例）。值得注意的是，初始LCV的2例最终诊断淋巴瘤；1例虽肌肉活检支持ASS，最终诊断淋巴瘤。
治疗与预后（Treatment and prognosis）：6例均接受糖皮质激素治疗风湿病，4例还接受免疫抑制剂（羟氯喹2例；霉酚酸酯、环磷酰胺、环孢素各1例）；均未获得持久获益：4例反应欠佳，2例初期有反应但后续治疗中进展；从风湿病诊断至治疗失败中位1个月（范围0.5–9个月）。恶性肿瘤导向治疗不同：例1 IVLBCL接受6周期R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）化疗，肢体淋巴水肿完全消退；例2胃腺癌口服S-1但进展死亡；例3外周T细胞淋巴瘤因临床恶化未化疗死亡；例4肺腺癌接受手术和免疫治疗但进展死亡；例5 NK/T细胞淋巴瘤接受2周期L-GDP（吉西他滨、地塞米松、顺铂）化疗但最终死于疾病进展；例6肺腺癌仅手术治疗，肢体淋巴水肿明显改善。随访1–13个月，2例淋巴水肿显著改善，其余4例死亡。
讨论总结：
淋巴水肿作为PRS前哨表现（Lymphedema as a sentinel manifestation of paraneoplastic rheumatic syndromes）：淋巴水肿源于淋巴系统结构或功能破坏，放射性核素淋巴显像或淋巴管造影可诊断并动态显示淋巴运输功能；本研究6例淋巴显像均符合淋巴水肿。继发性淋巴水肿常归因于手术、创伤、感染或肿瘤治疗，而本系列提示PRS是较少被识别的病因。结缔组织病淋巴受累罕见；Zhang等报告SLE可经淋巴管受累导致淋巴水肿；Yang等显示SLE和RA虽可由先进影像检测淋巴系统受累，但临床明显淋巴水肿极罕见，主要表现乳糜性积液或亚临床淋巴功能障碍。本研究进一步提示淋巴水肿本身可能是潜在副肿瘤过程的前哨表现，而非仅为原发风湿病或其治疗并发症。本队列所有患者初始符合LCV、UCTD、SS和ASS等风湿病标准，后续发现淋巴瘤和腺癌，显示PRS与原发风湿病临床重叠；副肿瘤性血管炎尤其LCV最常见，常与实体和血液恶性肿瘤相关；SS和UCTD最终发现胃癌和肺癌，与既往报告一致。所有6例对免疫抑制治疗无持久反应，支持高度怀疑恶性肿瘤，尤其初始诊断ASS者。与皮肌炎中抗TIF1-γ抗体为癌症相关肌炎强生物标志物不同，ASS与恶性肿瘤关联仍有争议；抗Jo1抗体甚至可能具保护性，抗OJ抗体可能与更高癌症风险相关。本研究中抗YARS抗体阳性ASS患者对糖皮质激素和环孢素无效，随后诊断T细胞淋巴瘤，抗YARS抗体是否预示副肿瘤过程尚需进一步研究。
潜在免疫介导机制（Potential immune-mediated mechanisms）：研究人员认为本队列淋巴水肿主要呈免疫介导。PRS需免疫介导风湿表现且区别于直接肿瘤侵犯或转移，确认机械梗阻者不归为PRS；本研究中肿瘤侵犯、淋巴结压迫、胸导管受累、血管内肿瘤闭塞和治疗相关淋巴损伤等机械原因均经影像和临床排除。尽管PLE、多发淋巴结病、乳糜性腹水和IVLBCL引起机械因素担忧，但这些被排除或不足以解释淋巴水肿；横断面影像无肠系膜或腹膜后淋巴结压迫、胸导管梗阻或占位效应性乳糜漏，IVLBCL患者无大血管或淋巴梗阻的影像学或组织病理学证据。2例活检证实LCV，提示免疫介导血管损伤可损害毛细血管和淋巴内皮功能并增加血管通透性；6例CRP升高、4例ESR升高，提示全身免疫失调参与淋巴功能障碍。多水平淋巴受累亦被观察：PLE和乳糜性腹水反映肠道和腹膜腔淋巴完整性丧失，PET-CT淋巴结病提示广泛淋巴激活或肿瘤浸润；IVLBCL可引起全身炎症和内皮损伤而无明显淋巴结病，支持隐匿肿瘤对淋巴功能的远程效应。该患者无可见血管或淋巴梗阻，反对微血管肿瘤栓塞为主要机制，符合IVLBCL发热和全身炎症症状常见而淋巴结病通常缺如的已知表现。最后，淋巴水肿先于风湿诊断、随后免疫抑制失败并诊断癌症的时间顺序符合副肿瘤过程；所有患者对糖皮质激素和免疫抑制剂反应差，随后中位1个月诊断癌症，支持潜在恶性肿瘤为临床综合征主要驱动因素；2例淋巴水肿显著改善者接受有效肿瘤导向治疗（R-CHOP和手术），提示靶向肿瘤可能逆转导致淋巴功能障碍的免疫介导过程。
局限性（Limitations）：研究为回顾性设计、小样本、单中心和缺乏对照组；淋巴显像前未系统分期，虽淋巴显像确诊，但ISL分期、Stemmer征和肢体体积测量未一致应用；回顾性判定依赖可用影像和病理资料，微血管肿瘤栓塞不能完全排除，尤其IVLBCL，但无血管闭塞、多水平多腔室受累、全身炎症标志物、活检证实LCV和对肿瘤导向治疗反应支持免疫/细胞因子介导过程。因样本小且无对照，淋巴水肿与恶性肿瘤的关联应解释为重要临床线索而非确定因果关系；未来前瞻性大队列需纳入标准化淋巴水肿分期和体积评估，以阐明病理生理并识别预测恶性肿瘤的生物标志物。
临床意义与结论（Clinical implications and conclusion）：本系列强调两点：第一，淋巴水肿可为PRS初始和孤立表现；第二，对糖皮质激素和/或免疫抑制剂无反应应触发对隐匿恶性肿瘤的全面检查，包括PET-CT、淋巴显像及适当可疑病变活检；风湿科、肿瘤科和淋巴专科多学科方法对及时诊断和治疗关键。上述发现强调识别淋巴水肿作为副肿瘤疾病潜在早期指标的重要性；鉴于小样本和回顾性设计，应视为临床线索而非因果关联证明。临床医生对非典型风湿症状伴淋巴水肿、尤其常规免疫抑制治疗反应差者，应保持对隐匿恶性肿瘤高度怀疑。
研究结论翻译：恶性肿瘤可以淋巴水肿为首发症状，模仿风湿病。应高度怀疑潜在恶性肿瘤，尤其是在对免疫抑制治疗反应不佳时。早期识别和筛查恶性肿瘤对改善患者结局至关重要。
