《Frontiers in Pediatrics》：Early prophylactic low-dose hydrocortisone for bronchopulmonary dysplasia prevention in extremely preterm infants: a systematic review and meta-analysis
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背景：早期预防性低剂量氢化可的松已被提出用于减轻炎症并补偿极早产儿的相对肾上腺功能不全。其获益与风险的总体平衡仍不确定。目的：评估出生后24–48 h内开始氢化可的松是否能降低胎龄<30周婴儿的支气管肺发育不良（BPD）和死亡率。方法：本系统综述和Meta分析
背景：早期预防性低剂量氢化可的松已被提出用于减轻炎症并补偿极早产儿的相对肾上腺功能不全。其获益与风险的总体平衡仍不确定。目的：评估出生后24–48 h内开始氢化可的松是否能降低胎龄<30周婴儿的支气管肺发育不良（BPD）和死亡率。方法：本系统综述和Meta分析遵循PRISMA 2020指南，并在PROSPERO注册。检索PubMed、Cochrane CENTRAL、Scopus和Web of Science，检索时间自建库至2026年5月。纳入研究为胎龄<30周、接受早期预防性全身氢化可的松低剂量治疗的婴儿。低剂量定义为起始剂量不超过2.0 mg/kg/day，且在出生后24–48 h内开始。对照为安慰剂或无氢化可的松。纳入随机和准随机试验、其随访报告及比较性观察性研究。采用随机效应Meta分析，使用风险比（RR）或均数差及95%置信区间（CI）。结果：纳入14项研究、3,416名婴儿。早期氢化可的松未显著改善校正胎龄36周（36 weeks' postmenstrual age）时的无BPD生存（RR：1.07，95% CI：0.97–1.19，p = 0.18）。其也未显著降低36周时BPD（RR：0.94，95% CI：0.85–1.04，p = 0.25）或出院前死亡率（RR：1.07，95% CI：0.77–1.49，p = 0.69）。两组呼吸支持持续时间和出院时需氧量相似。亚组分析提示，在暴露于绒毛膜羊膜炎及胎龄<26周的婴儿中可能存在获益，但这些发现为探索性。氢化可的松增加晚发型脓毒症风险（RR：1.19，95% CI：1.05–1.35，p = 0.01）。胃肠道穿孔、坏死性小肠结肠炎（NEC）、主要新生儿疾病及现有神经发育结局在两组间无显著差异。结论：当前证据不支持在所有极早产儿中常规使用早期预防性氢化可的松。需要足够把握度的试验和个体患者数据分析，以识别最可能获益的亚组并阐明长期安全性。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/view/CRD420261402317，PROSPERO CRD420261402317。
1 引言：极早产与早期死亡和慢性呼吸疾病相关；BPD常见且定义影响患病率，在极低胎龄儿中可超过40%。其发病涉及产前炎症、出生后感染、氧暴露、机械通气及抗氧化和内分泌反应不成熟；早期相对肾上腺功能不全可加重心血管不稳定和肺炎症。全身糖皮质激素曾用于减轻肺炎症，但早期高剂量地塞米松与胃肠道、感染、代谢和神经发育风险相关；氢化可的松在效力、盐皮质激素活性、生物学特征和剂量上不同，早期低剂量方案被提出用于预防而非补救治疗。PREMILOC提示可改善无BPD生存，但24–25周婴儿晚发型脓毒症增加，且罕见严重不良事件、人群与方案异质性仍存不确定性。
2 方法
2.1 研究设计与方案注册：遵循PRISMA 2020和Cochrane手册，PROSPERO预注册并记录方案偏离。
2.2 纳入排除标准：按PICO纳入<30周新生儿重症监护病房（NICU）婴儿，早期预防性全身氢化可的松，起始剂量≤2.0 mg/kg/day、总疗程≤15天、出生24–48 h内开始，对照为安慰剂或无氢化可的松；纳入随机/准随机试验及随访、比较性观察研究；排除非比较研究、病例报告、综述、无数据摘要、动物和药代研究等。
2.3 结局：主要结局为BPD和出院前全因死亡；不强制单一BPD定义，优先采用36周校正胎龄（PMA）氧需求或呼吸支持定义；次要结局包括无BPD生存、呼吸支持时长、补救激素、动脉导管未闭（PDA）治疗、胃肠和感染并发症、主要新生儿疾病、代谢/心血管不良事件、住院时长及随访神经发育障碍（NDI）。
2.4 信息来源与检索：检索PubMed、Cochrane CENTRAL、Scopus和Web of Science至2026年5月，手检参考文献，组合主题词与自由词，不限年份，可纳入非英文研究。
2.5 研究选择：EndNote去重，两名研究者独立筛选，分歧讨论或第三裁决，记录全文排除原因。
2.6 数据提取：两名研究者独立用标准表提取设计、设置、样本量、基线特征、方案、安慰剂和共同干预；二分类取事件/总数，连续变量按原文；多报告取最完整数据。
2.7 偏倚风险：随机对照试验（RCT）用RoB 2五域评估，观察性研究用Newcastle–Ottawa量表，分歧共识或第三裁决。
2.8 数据合成与统计分析：至少两项临床可比研究行Meta分析；二分类用RR和95% CI，必要时风险差；连续用均数差或标准化均数差；中位数/IQR按Wan、Luo法转换，某研究以中位数作均值、IQR宽度/1.35估标准差，仅用于机械通气（MV）和氧疗时长；采用随机效应模型，卡方和I
2评估异质性，零事件连续性校正，Stata BE 18.5分析；预设亚组包括胎龄、启动时机、累积剂量、疗程、基线呼吸支持、产前激素及吲哚美辛/布洛芬暴露，并增加设计、绒毛膜羊膜炎和性别亚组；绒毛膜羊膜炎保留各研究定义，未采用Triple I标准；行留一法，≥10项研究时用漏斗图评估发表偏倚。
3 结果
3.1 文献检索与选择：检索获4,299条，去重591条，筛3,708条，排除3,673条，35篇全文评估，排除21篇（2篇摘要、4篇综述、15篇不符合PICO），最终纳入14项研究、3,416名婴儿。
3.2 纳入研究特征：包括随机安慰剂对照试验、其随访报告及观察性队列/病例对照研究，分布于法国、意大利、芬兰、美国、瑞典、中国和英国；样本量34–1,106名；氢化可的松多在出生3–48 h开始，多数低剂量疗程5–15天；随访多至36周PMA或出院，部分至18–22个月、2年或5–7年；平均胎龄24.8–27.2周，平均出生体重约698–958 g。
3.3 偏倚风险：6项RCT中4项总体低风险，2项有一些担忧，主要涉及随机过程和报告结果选择；偏离、缺失数据和测量偏倚一般较低。随访报告不独立评估；观察性研究Newcastle–Ottawa量表评分高。
3.4 主要结局：早期氢化可的松未显著降低36周PMA BPD（RR 0.94，95% CI 0.85–1.04，p=0.25）、出院前全因死亡（RR 1.07，95% CI 0.77–1.49，p=0.69）或36周PMA前死亡（RR 1.00，95% CI 0.84–1.20，p=0.99）。
3.5 次要结局
3.5.1 无BPD生存：10项研究2,703名婴儿，氢化可的松组471/1,204、对照组529/1,499，RR 1.07（95% CI 0.97–1.19，p=0.18），I
2=0%；按启动时机、研究设计分层均无显著差异；绒毛膜羊膜炎暴露者RR 1.26（95% CI 1.01–1.56），<26周者RR 1.39（95% CI 1.02–1.90），但为探索性；累积剂量、疗程、基线呼吸支持、产前激素和吲哚美辛/布洛芬亚组因数据不足未行；留一法RR 1.06–1.09且均跨无效线，漏斗图轻度不对称提示可能发表偏倚。
3.5.2 呼吸支持：MV时长均数差?1.11天（95% CI ?4.67–2.46，p=0.54），氧疗时长均数差?5.81天（95% CI ?14.55–2.93，p=0.19），出院需氧RR 0.98（95% CI 0.78–1.23，p=0.84），均无显著差异。
3.5.3 新生儿安全与系统并发症：胃肠道穿孔RR 1.34（95% CI 0.93–1.93，p=0.12）、NEC RR 1.04（95% CI 0.82–1.32，p=0.74）无显著差异；晚发型脓毒症增加（RR 1.19，95% CI 1.05–1.35，p=0.01）。需治疗高血压、胰岛素需求、药物或手术PDA、严重脑室内出血（IVH）3–4级、脑室周围白质软化、早产儿视网膜病变（ROP）及肺出血均无显著差异。
3.5.4 神经发育与感觉结局：2年NDI（RR 0.93，95% CI 0.74–1.17）和5–7年NDI（RR 1.24，95% CI 0.54–2.81）、2年及5–7年脑性瘫痪、认知、听觉和视觉损害均无显著差异，但长期估计CI宽。
4 讨论
4.1 主要发现总结：早期预防性氢化可的松未显著改善主要呼吸结局；无BPD生存数值较高但无统计学意义，BPD、死亡和出院前死亡无显著降低；呼吸支持相似；绒毛膜羊膜炎暴露和<26周亚组可能获益，但属探索性；晚发型脓毒症风险增加，其他安全结局无显著差异。
4.2 生物学依据与呼吸结局：氢化可的松补充肾上腺功能不全、支持心血管适应和减轻炎症具有生物学合理性，但BPD由肺不成熟、血管发育受损、炎症、氧和机械通气、感染、营养等多通路驱动，单一抗炎和内分泌干预可能不足以稳定降低BPD。
4.3 临床异质性与亚组发现：研究覆盖约22–30周、启动3–48 h，剂量、疗程、共同干预、呼吸管理、氧阈值、PDA治疗、感染预防和BPD定义不同，可能稀释效应；绒毛膜羊膜炎亚组可能反映产前炎症驱动，<26周基线风险最高，但研究水平亚组需个体患者数据（IPD）确认。
4.4 绒毛膜羊膜炎定义：各研究采用组织学或临床诊断，未采用Triple I标准，多数研究早于该标准；亚组混合不同定义，应视为假设生成，不宜据此选择治疗。
4.5 死亡率：未显著降低36周PMA前死亡或出院前全因死亡，未见早期死亡惩罚但CI宽；死亡由呼吸衰竭、脓毒症、NEC、严重脑损伤和重症决策等多通路竞争，单一早期干预难以改变总体生存。
4.6 安全性结局：晚发型脓毒症增加具有临床重要性；胃肠道穿孔点估计>1但未显著，风险可能集中于合并吲哚美辛、重症或极不成熟婴儿；NEC和现有神经发育结局无显著差异较安心，但长期估计不精确，5–7岁数据来自单一试验随访，事件少、CI宽；需随访至学龄、统一结局并汇总IPD。
4.7 与既往证据比较：既往综述因临床问题、人群、药物、治疗窗口和分析不同而结论不一；氢化可的松特异性综述提示可能改善无BPD生存，但有脓毒症和穿孔安全信号，穿孔在联合吲哚美辛时更明显；更广泛网络Meta分析显示地塞米松对BPD相关结局作用更强，氢化可的松较温和；本综述仅聚焦早期预防性氢化可的松，纳入14项研究3,416名婴儿，未显示显著改善；近三十年新生儿实践变化可能稀释效应，但未预设按日期限制分析。
4.8 观察性研究纳入：比较性观察研究约使婴儿数翻倍并提供当代真实世界数据，但不能排除适应证混杂；通过量表评价、设计亚组和分别报告RCT与观察估计处理，二者一致，主要结论不依赖观察研究。
4.9 局限性：RCT数量有限，部分结局研究少，罕见不良事件和长期结局把握度低；临床异质性明显；亚组基于研究水平数据且为探索性；安全估计不精确；晚发型脓毒症CI从小到中等风险增加，胃肠道穿孔CI包括无效应和显著增加；脓毒症和穿孔定义不一致，限制风险获益的确定性。
4.10 未来研究与临床实践建议：当前不支常规对所有极早产儿使用预防性氢化可的松；临床决策应个体化，结合当地方案、基线BPD风险、胎龄、血流动力学、感染风险和PDA策略，并警惕晚发型脓毒症及接近吲哚美辛时的胃肠风险。未来需足够把握度RCT或IPD Meta分析评估胎龄、绒毛膜羊膜炎、基线呼吸状态、性别、产前激素和PDA治疗的效应修饰，标准化BPD定义，报告累积暴露，预设晚发型脓毒症、胃肠穿孔和NDI安全终点，并随访至学龄认知、执行功能、行为、生长、呼吸、听力和视力。
5 结论：早期预防性氢化可的松未显著改善极早产儿无BPD生存、未降低36周PMA BPD或出院前死亡；绒毛膜羊膜炎暴露或<26周婴儿的可能获益应视为探索性；氢化可的松增加晚发型脓毒症风险，其他主要疾病和现有神经发育结局无显著差异；当前证据不支常规普遍使用，需更多试验和患者水平分析。
