《Frontiers in Neurology》：Urinary copper at 1?month predicts early neurological worsening in treatment-na?ve Wilson’s disease on ultra-low dose penicillamine
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背景：青霉胺可诱发Wilson病（WD）患者出现早期神经功能恶化。研究人员评估了一种极为保守的治疗方案：以125 mg/日起始，在第1、3、6个月逐步递增剂量，并联合锌剂，重点关注临床结局、尿铜、可交换铜（CuEXC）和血浆神经丝轻链（NfL）。方法：研究人员
背景：青霉胺可诱发Wilson病（WD）患者出现早期神经功能恶化。研究人员评估了一种极为保守的治疗方案：以125 mg/日起始，在第1、3、6个月逐步递增剂量，并联合锌剂，重点关注临床结局、尿铜、可交换铜（CuEXC）和血浆神经丝轻链（NfL）。方法：研究人员回顾性分析了25例初治神经型WD患者，这些患者接受青霉胺125 mg/日，并在第1、3、6个月各增加125 mg/日，同时联用葡萄糖酸锌。在基线和第1、3、6、12个月评估神经系统状态（UWDRS）、24小时尿铜、CuEXC和NfL。神经功能恶化定义为UWDRS-N较基线增加超过2分。结果：9例（36%）患者出现神经功能恶化，均发生在最初3个月内。保持稳定的患者（n=16）UWDRS评分进行性改善，CuEXC持续下降。出现恶化的患者1个月时尿铜升高反应迟钝，且CuEXC无明显下降。ROC曲线分析显示，1个月尿铜水平高于473.85 μg/日与较低的恶化风险相关。两组血浆NfL在1个月时均出现轻度、一过性升高，随后仅在稳定组出现下降；但组间差异无统计学意义。结论：尽管采用超低起始剂量，神经功能恶化仍较常见（36%）。1个月尿铜阈值473.85 μg/日可能有助于识别预后较好的患者。CuEXC和NfL变化与临床病程平行，但需更大样本验证。
论文解读：1个月尿铜水平在超低剂量青霉胺治疗初治肝豆状核变性中的预测价值
研究背景与目的
青霉胺是Wilson病（WD）的一线螯合剂，但在治疗启动后可出现早期神经功能恶化，文献报告发生率为10%–50%，尤其在使用较高剂量时。虽然指南建议从250–500 mg/日开始并逐渐加量，但最佳起始剂量和加量速度尚无共识；即使采用低剂量方案，早期神经功能恶化仍不能完全避免，且缺乏客观的早期预测指标。为此，研究人员采用了更保守的方案，以125 mg/日起始并阶梯加量，同时联合锌剂，旨在最大程度降低早期恶化风险，并通过回顾性分析评估临床结局及24小时尿铜、血清可交换铜（CuEXC）、血浆神经丝轻链（NfL）三个生物标志物的纵向变化。
研究方法
研究人员开展了一项单中心回顾性观察研究，纳入2020年7月至2023年2月中山大学附属第一医院的25例初治神经型WD患者，诊断依据Leipzig标准，排除既往接受过螯合治疗或无基线UWDRS及1个月尿铜数据者。治疗方案为青霉胺125 mg/日起始，第1、3、6个月各增加125 mg/日，至第6个月达500 mg/日；所有患者同时口服葡萄糖酸锌（元素锌50 mg，每日3次）。采用统一Wilson病评定量表（UWDRS）评估临床状态，并在基线及第1、3、6、12个月检测24小时尿铜、血清CuEXC（EDTA超滤联合电感耦合等离子体质谱[ICP-MS]）和血浆NfL（Simoa HD-X平台）。神经功能恶化定义为UWDRS神经亚量表（UWDRS-N）较基线增加超过2分。统计使用Mann–Whitney U检验、Wilcoxon符号秩检验、Fisher精确检验和ROC曲线分析，SPSS 25.0完成，p<0.05为有统计学意义。
主要结果
患者特征与临床结局
25例中9例（36%）在最初3个月内出现神经功能恶化，其中第1个月5例，第3个月4例。恶化组基线UWDRS精神亚量表（UWDRS-P）评分显著高于稳定组（10.0 vs 3.0，p=0.033），肢体高张力比例也更高（55.6% vs 6.3%，p=0.012）。稳定组总UWDRS从基线20.4分降至12个月时的8.6分（p=0.039）；恶化组3个月时总UWDRS由32.0升至37.8（p=0.119），之后多数患者更换了替代螯合剂。
尿铜排泄
1个月时，稳定组24小时尿铜显著高于恶化组（901.5 vs 596.8 μg/日，p=0.032）。ROC曲线分析显示，24小时尿铜预测疾病恶化的曲线下面积（AUC）为0.830，最佳阈值为473.85 μg/日，敏感度77.8%，特异度86.7%，阳性预测值0.700，阴性预测值0.857。
血清可交换铜（CuEXC）
稳定组CuEXC从基线82.6 μg/L持续下降至1个月时的37.9 μg/L（p=0.017）、3个月时的27.0 μg/L（p<0.001）及12个月时的12.0 μg/L（p<0.001）。恶化组1个月时CuEXC未见显著下降（59.8 vs 61.6 μg/L，p=0.925），3个月时仅出现轻度、无统计学意义的降低（40.2 μg/L，p=0.282）。两组均未观察到急性CuEXC升高。
血浆NfL
1个月时有18例患者具有NfL数据。两组NfL在1个月时均出现轻度非显著升高（稳定组14.6→17.2 pg/mL，p=0.327；恶化组15.0→16.8 pg/mL，p=0.603）；稳定组随后呈下降趋势，12个月时约8.0 pg/mL，恶化组3个月时仍轻度偏高（15.6 pg/mL）。各时间点组间差异均无统计学意义（p>0.2）。
恶化后随访
5例恶化患者接受静脉二巯基丙磺酸钠（DMPS）并报告症状改善，2例换用口服二巯基丁二酸（DMSA）后无变化，2例失访。
讨论与结论
尽管采用超低起始剂量，早期神经功能恶化发生率仍为36%，处于历史报告的10%–50%范围内，提示单纯降低剂量不能完全消除该风险。研究人员认为，1个月24小时尿铜阈值473.85 μg/日可作为识别预后较好患者的探索性指标；未达到该水平可能提示螯合不足和更高的恶化风险，但结论需要前瞻性验证。CuEXC轨迹显示稳定组在治疗早期即出现快速、持续的下降，反映有效螯合了毒性铜池；而恶化组尿铜升高迟缓且CuEXC未显著下降。由于未观察到急性CuEXC升高，研究数据更支持“不充分螯合”而非经典“铜再分布”解释大多数早期恶化。NfL仅见轻微、非显著变化，作为早期预测生物标志物的价值有限。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量小、无常规剂量对照组、锌剂可能混杂、部分数据缺失以及恶化组随访截断。研究结论翻译：即使超低剂量青霉胺也不能消除早期神经功能恶化，但1个月尿铜阈值可识别较低风险患者；大多数病例的恶化似乎与螯合不充分有关，而非铜再分布；需要更大规模的前瞻性研究验证该阈值，并完善基于生物标志物的早期干预算法。
