《Frontiers in Immunology》：Global trends and emerging frontiers in neutrophil extracellular trap-related sepsis research: a bibliometric analysis
背景： 脓毒症仍然是重症医学领域的一项重大挑战，中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs）已成为连接炎症、免疫、凝血和组织损伤的重要调节因子。然而，NET相关脓毒症研究的全球发展轨迹与研究前沿仍不明确。
方法： 本研究从Web of Science核心合集（Web of Science Core Collection，WoSCC）和Scopus数据库中独立检索了2004年至2026年9月19日期间与NET相关脓毒症研究相关的文献。经数据库特异性筛选后，分别保留263条WoSCC记录和499条Scopus记录，并采用VOSviewer和CiteSpace进行独立分析，以评估发表趋势、合作网络、知识结构、主题演化及新兴研究关注点。
结果： WoSCC和Scopus分析数据集分别包含263条和499条记录。WoSCC分析显示，中国发表量最高，而在所列国家中，美国的引文影响力（citation impact）和合作强度最高。经清洗的作者关键词分析凸显了脓毒症、中性粒细胞胞外陷阱、NETosis、炎症、中性粒细胞、血小板、急性肺损伤和脓毒性休克。跨数据库比较显示，完整年份的发表趋势高度相关（Spearman’s ρ = 0.986），高频作者关键词存在部分重叠。
结论： 独立数据库分析表明，NET相关脓毒症研究持续增长，知识结构日益互联。上述结果描述了发表、合作、引文及主题关注模式，并未确立生物标志物性能或治疗疗效。未来研究可能受益于标准化的NET测量与报告、NET相关生物标志物及预测模型的多中心验证，以及设计恰当的临床研究。
1 引言
脓毒症是由宿主对感染的失调反应引起的危及生命的综合征，仍是重症医学的重大挑战。Sepsis-3共识强调器官功能障碍不仅源于入侵病原体，还源于宿主对感染的适应不良反应。这些反应涉及先天性和适应性免疫、内皮功能、凝血、代谢和组织稳态的相互关联变化。脓毒症的生物学和临床异质性限制了统一诊断和治疗方法的有效性，凸显了识别能够更好表征不同宿主反应状态的机制和生物标志物的必要性。中性粒细胞是早期先天免疫反应的主要组成部分，通过吞噬、脱颗粒和活性氧产生参与病原体控制。NETs的发现扩展了中性粒细胞功能的传统观点。Brinkmann等人证明，活化的中性粒细胞释放带有组蛋白和抗菌蛋白修饰的细胞外染色质结构，可捕获和限制微生物。后续研究表明NET形成高度依赖情境。尽管NETs可能支持抗菌防御，但过度形成、降解受损或血管内持续存在可放大炎症、损伤内皮和实质细胞，并导致微血管功能障碍。
NETs与免疫血栓形成（immunothrombosis）的关联进一步增加了其在脓毒症中作用的关注度。免疫血栓形成描述了先天免疫与凝血之间的协调相互作用，有助于限制入侵病原体，但在过度或持续激活时可能变得有害。NETs可为中性粒细胞、血小板、凝血因子、补体成分和内皮细胞之间的相互作用提供支架，从而将炎症激活与血栓形成和微循环改变联系起来。因此，研究已围绕NETs与器官损伤、疾病严重程度、预后、生物标志物开发和潜在治疗靶点的关系展开。然而，NETs的保护性和损伤性作用可能因病原体类型、疾病阶段、宿主免疫状态和NET清除能力而异，使其临床解读复杂化。
NETs与脓毒症的文献迅速扩展，现涵盖免疫学、血液学、血管生物学、感染性疾病和重症医学领域。叙述性及系统性综述总结了NETs的特定分子机制或临床意义；然而，这些方法并非旨在量化该领域的全球发展、识别有影响力的贡献者和知识基础，或追踪研究主题的时间迁移。文献计量分析通过检验发表增长、引文关系、合作网络、共被引知识结构、关键词演化和新兴主题来补充传统证据综合。既往文献计量研究已考察了广泛疾病类别中的NETs或评估了脓毒症和炎症研究的总体趋势。然而，NET相关脓毒症研究的全球结构和时间演化尚未通过整合发表产出、国际合作、知识基础和新兴临床导向主题的分析得到全面表征。因此，疾病特异性文献计量评估可能有助于阐明中性粒细胞生物学的基础研究如何发展为免疫血栓形成、器官功能障碍、生物标志物、风险预测和治疗调节的研究。
据此，本研究分析了2004年1月1日至2026年9月19日从WoSCC和Scopus数据库检索的文献，使用VOSviewer（v1.6.20）和CiteSpace（v6.4.R1）。目标包括：（1）表征时间发表趋势及国家、机构、期刊和作者的贡献；（2）绘制国际和机构合作模式；（3）识别该领域的主要知识基础、知识聚类和主题演化；（4）确定NET相关脓毒症研究中的新兴研究前沿和未解决的转化问题。
2 材料与方法
2.1 数据来源与检索策略
本研究数据独立检索自两个主要学术数据库：WoSCC和Scopus。考虑到WoSCC和Scopus具有不同的索引系统、期刊覆盖范围和引文计算机制，两个数据库被独立分析而非整合为单一文献数据集。采用这种数据库特异性分析策略旨在提高方法透明度和可重复性，并最小化数据库覆盖范围和引文指标差异带来的潜在偏倚。
两个数据库的检索期均限制为2004年1月1日至2026年9月19日。起始年份基于中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的首次描述选定，确保检索文献对应既定的NET术语。所有文献检索和数据导出程序均于2026年9月19日完成，以最小化数据库持续更新造成的潜在偏倚。各数据库检索记录分别导出以供后续筛选和数据库特异性文献计量分析。
2.1.1 WoSCC检索策略
WoSCC检索策略为：TS = ((“Neutrophil Extracellular Trap” OR “neutrophil extracellular DNA traps” OR “NETosis”) AND (“Sepsis” OR “Septic Shock” OR “septicaemia” OR “Septicemia”))。该策略从WoSCC检索到495条记录。将文献类型限制为论文和综述后，保留469条记录。所有保留记录均以英文发表，因此无需基于语言进行额外排除。两名独立评审员随后根据预定义的纳入和排除标准，通过评估标题、摘要和全文对469条记录进行筛选。符合以下任一标准的研究被排除：（1）非脓毒症相关研究；（2）与NETs无关的研究；（3）仅含背景信息或与研究主题相关性有限的研究；（4）不适当的文献类型。评审员之间的任何分歧通过讨论和共识解决。最终263篇文献纳入WoSCC文献计量分析，包括185篇论文和78篇综述。
2.1.2 Scopus检索策略
Scopus检索策略为：TITLE-ABS-KEY ((“Neutrophil Extracellular Trap” OR “neutrophil extracellular DNA traps” OR “NETosis”) AND (“Sepsis” OR “Septic Shock” OR “septicaemia” OR “Septicemia”))。最初从Scopus检索到1,130条记录。将文献类型限制为论文和综述后，保留1,043条记录。应用语言标准后，995条英文记录被保留以供进一步筛选。两名独立评审员根据预定义的资格标准对995条记录进行筛选。最终499篇文献纳入Scopus文献计量分析，包括358篇论文和141篇综述。
2.1.3 研究选择与数据处理
WoSCC和Scopus的筛选和选择过程独立进行。未进行去重以创建合并分析数据集，因为两个数据库代表独立的引文生态系统。相反，各数据库来源的数据集被分别处理和分析。所有纳入记录分别以纯文本格式（WoSCC）和CSV格式（Scopus）导出，以确保数据一致性和可重复性。
2.1.4 关键词预处理
对于关键词分析，仅使用作者关键词：WoSCC中的Author Keywords（DE）字段和Scopus中的Author Keywords字段。Keywords Plus（ID）（WoSCC）和Index Keywords（Scopus）被排除，因为它们是数据库生成的索引术语，可能引入如“humans”、“article”和“controlled study”等无法代表科学主题的通用描述符。为WoSCC和Scopus数据集构建了单独的同义词表文件，以统一单复数形式、拼写变体和同义表达。通用索引术语、文献类型描述符和无法区分特定研究方向的过于宽泛术语通过在同义词表中将“replace by”列留空来移除。在CiteSpace中，仅选择DE术语来源，取消选择ID。相同的同义词表规则应用于Scopus数据集。清洗后的DE列表随后用于共现、聚类、时间线和突发分析。
2.2 绘图工具与文献计量指标
本研究使用VOSviewer和CiteSpace对263篇WoSCC文献进行可视化和分析。VOSviewer是专门用于从文献计量网络数据构建和可视化知识图谱的软件工具。通过系统分析引文数据，该工具构建共被引网络、合作网络和引文网络，提供特定研究领域内知识结构的直观清晰可视化。本研究中，VOSviewer主要用于在国家、机构、期刊和作者层面绘制和可视化关联网络。
CiteSpace是基于Java的科学知识图谱工具，在信息可视化领域具有广泛影响力。本研究使用VOSviewer构建作者、期刊和国家间的文献耦合网络图，并使用CiteSpace可视化NET相关脓毒症领域的知识基础和研究热点，以及通过突发检测探索潜在新兴主题。
文献计量分析中，发表数量（number of publications，NP）和引文数量（number of citations，NC）是常用指标。H指数结合发表产出和引文影响。本研究中，国家/地区、机构、期刊和作者的H指数值仅来源于WoSCC数据集。H指数作为结合发表产出和引文影响的文献计量影响指标报告，不被解释为研究质量的直接衡量标准。
期刊影响因子（Journal Impact Factor，JIF）基于最新期刊引文报告（Journal Citation Reports，JCR），是期刊层面的引文影响指标。它不衡量单篇文章的质量，因此未用于推断文章层面质量。本研究中，“独特第一作者”指纳入文献中去重后的第一作者数量。
VOSviewer用于构建和可视化文献计量网络图，呈现作者、期刊和关键词等学术实体间的关联关系。CiteSpace采用多种方法，包括聚类分析、时间线/时区视图、双图叠加和引文突发检测，生成知识领域及其演化轨迹的可视化图谱，从而揭示核心研究主题和潜在新兴主题。
2.3 文献计量工具关键参数设置
CiteSpace参数设置：时间跨度设为2013年至2026年9月19日，时间切片单位为1年；节点选择采用g指数方法（k = 5）；其余参数配置为：链接保留因子（Link Retaining Factor，LRF）= 2.5，每节点最大链接数（L/N）= 10，回溯年限（Look-Back Years，LBY）= 5，拓扑剪枝系数（E）= 1.0。聚类分析使用对数似然比（Log-Likelihood Ratio，LLR）算法。网络规模以节点数（N）和边数（E）报告，聚类质量通过模块度值Q和加权平均轮廓值S评估；当Q > 0.3且S > 0.7时，聚类结构被认为显著且稳健。
VOSviewer参数设置：依次对国家、机构、期刊和共被引参考文献进行网络可视化分析，设置适当的最低出现阈值（如国家/机构最低文献数 = 5；作者关键词最低出现次数 = 10），并根据数据实际分布特征为每种分析类型设置吸引/排斥参数。数据标准化采用分数计数法，实体相似性使用余弦度量计算，聚类采用软件内置的基于密度的默认聚类算法。
2.4 跨数据库一致性评估
为评估WoSCC主要发现在跨数据库中的稳健性，独立筛选的Scopus数据集被分别分析并在模式层面与WoSCC结果进行比较。两个数据库之间未合并任何记录或引文指标。评估的一致性维度包括：（1）年度发表趋势：比较2013-2026年共同期间WoSCC和Scopus的年度发表数量。基于完整年份2013-2025计算Spearman秩相关系数（ρ）。2026年数据不完整（检索于2026年9月19日完成），因此被排除在一致性分析之外。（2）高频作者关键词：比较各数据库前20个作者关键词。使用韦恩图可视化重叠情况，并计算Jaccard相似系数。此外，使用VOSviewer和CiteSpace独立生成了基于Scopus的关键词共现、关键词聚类、国家合作和机构合作网络。
2.5 伦理考虑
由于本研究分析了公开可用的文献记录，不涉及人类参与者、实验动物或可识别个人信息，因此无需伦理批准。
3 结果
3.1 全球发表趋势与数据库特异性增长
筛选后的分析数据集包含263条WoSCC记录（185篇论文和78篇综述）和499条Scopus记录（358篇论文和141篇综述）。两个数据库的年度发表数量在2013年至2025年间总体呈上升趋势。WoSCC与Scopus年度发表数量之间的Spearman秩相关系数为ρ = 0.986（基于完整年份2013-2025），表明时间趋势高度一致。2026年数据不完整，未纳入一致性分析。
在WoSCC数据集中，最早的纳入记录来自2013年，2019年前年度产出保持适度。从2013年到2019年，年度产出在1至14篇之间波动。2020年开始稳步增长（18篇），随后2022年（28篇）和2025年（44篇）显著上升。截至2026年9月19日，已检索到61篇文献；由于2026年为不完整年份，该值未被解读为年度发表数量。在Scopus数据集中，早期记录从2007年开始出现，2013年（3篇）至2019年（20篇）逐渐增加，2020年后显著扩张（27篇），2022年达到52篇，2025年达到72篇。2026年截至9月19日已发表102篇。
3.2 国家贡献与合作网络
国家层面指标基于WoSCC语料计算，报告为发表产出（NP）、引文影响（NC和H指数）和国际合作强度（总链接强度，total link strength，TLS）。中国发表产出最高（NP = 130），其次为美国（NP = 69）。美国在所列国家中拥有最高的NC（3,812）、H指数（43）和TLS（47），而中国NC = 2,376，H指数 = 34，TLS = 31。日本、德国、英国、加拿大、韩国、法国、西班牙和波兰也位列发表产出前十国家。国家合作网络将美国置于最连接位置，中国形成另一主要节点。欧洲国家显示密集的区域连接，图中包含显著的美中合作链接。地理分布图显示分析产出集中在北美、欧洲和东亚。国家NP值基于全计数，因此具有多国作者的文献可计入多个国家总数。
3.3 机构发表与合作模式
机构层面分析基于WoSCC语料，使用NP、NC、TLS和H指数。中国机构占据所列十个位置中的八个。中南大学拥有最高NP（13）和TLS（19），复旦大学NP排名第二（10）。密歇根大学在所列机构中拥有最高NC（470）和H指数（13）。哈佛医学院NP = 8，NC = 231，TLS = 19，H指数 = 10。其余所列机构NP值在6至7之间。机构合作图显示多个以中国大学、密歇根大学和哈佛医学院及其他国际机构为中心的连接组。中南大学和哈佛医学院TLS均为19，复旦大学TLS = 15。网络因此包含国内机构集群和跨区域连接。
3.4 期刊发表与引文分析
期刊层面分析使用NP、NC、TLS、H指数和2025年JIF。《Frontiers in Immunology》是所列期刊中最高产的（NP = 26），同时拥有最高的所列NC（470）、TLS（103）和H指数（21）。其次是《International Immunopharmacology》（NP = 13）和《International Journal of Molecular Sciences》（NP = 11）。所列十个期刊中九个被归类为JCR Q1，一个为Q2。期刊共现网络连接免疫学、分子生物学、血液学和重症医学期刊。共被引图和双图叠加显示从分子和生物医学研究期刊向临床和健康相关领域的引文链接，表明跨学科知识流动。
3.5 作者贡献与共被引分析
作者层面指标基于WoSCC语料，使用NP、NC、TLS和H指数。所列十位作者中八位有5篇文献，两位有4篇。所列作者中，Baihong Pan拥有最高NC（265），Monowar Aziz拥有最高H指数（7），Jie Zhang拥有最高TLS（59）。Yongqing Li和Baihong Pan的TLS均为37。作者合作网络包含若干团队型聚类。共被引网络突出了与NET生物学发展、中性粒细胞功能、血管内NET形成和血栓炎症相关的基础作者。
3.6 共被引参考文献与聚类分析
共被引分析报告了分析语料中前10篇共被引参考文献。共被引频率最高的参考文献是2023年关于脓毒症中中性粒细胞、NETs和内皮细胞功能障碍的综述（33次共被引）。其次是2021年关于gasdermin D抑制通过阻断NET形成预防脓毒症多器官功能障碍的研究（31次）、2017年关于血小板与NETs协同促进脓毒症小鼠血管内凝血的研究（27次），以及2018年Papayannopoulos关于NETs在免疫和疾病中的综述（23次）。其余四篇参考文献各有18次或更少的共被引，涉及铁死亡相关肺损伤、CXCR1/2介导的NETosis、STING相关免疫血栓形成、DAMPs与NETs、婴儿脓毒症或病原体诱导的肺损伤。
参考文献共被引网络说明了NET相关脓毒症研究的智力基础。若干里程碑式参考文献占据中心位置，包括Singer M（2016）、McDonald B（2017）、Papayannopoulos V（2018）、Thiam HR（2020）、Rudd KE（2020）、Zhang H（2023）、Wiersinga WJ（2022）和Zhang J（2025）。Singer M（2016）引入Sepsis-3共识定义，表明脓毒症被重新定义为失调的宿主反应已从根本上塑造了研究格局。Papayannopoulos V（2018）为理解NETs在免疫和疾病中的作用提供了综合框架，而McDonald B（2017）和Thiam HR（2020）为血小板-NET相互作用和NET形成的生物物理调节提供了机制见解。
参考文献共被引聚类的时间线图揭示了10个主要研究主题（#0至#9）的时间演化。这些聚类被标记为：#0细胞机制、#1 cgas-sting通路、#2 nets释放、#3脓毒症相关器官功能障碍、#4血管内凝血、#5脂多糖诱导的中性粒细胞、#6临床脓毒症、#7中性粒细胞、#8连接代谢重编程、#9胞外陷阱形成。2013年至2015年早期阶段，时间线由聚类#9胞外陷阱形成、#7中性粒细胞和#6临床脓毒症主导。2015年至2020年，研究重点向聚类#4血管内凝血、#3脓毒症相关器官功能障碍和#2 nets释放扩展。2020年至2025年，该领域深化了机制理解，反映在聚类#0细胞机制、#1 cgas-sting通路，以及#2 nets释放和#8连接代谢重编程的持续活动中。在最近的2025年至2026年期间，聚类#8连接代谢重编程仍突出，由Zhang J（2025）代表，表明中性粒细胞的代谢调节持续是活跃研究领域。
3.7 作者关键词热点与主题演化
关键词分析仅使用作者关键词。在WoSCC中，频率最高的术语为sepsis（180次出现；TLS = 915）、neutrophil extracellular traps（146；TLS = 739）、NETosis（72；TLS = 435）、inflammation（63；TLS = 370）、neutrophil（61；TLS = 353）、activation（50；TLS = 281）、platelet（34；TLS = 225）、acute lung injury（29；TLS = 151）、septic shock（28；TLS = 147）和infection（27；TLS = 172）。
清洗后的关键词网络围绕若干高度互连的中心组织，包括sepsis、neutrophil extracellular traps、NETosis、inflammation、neutrophil、platelet和acute lung injury。这些术语形成连接先天免疫、凝血和器官损伤的密集中心结构，外围节点代表特定机制，如pyroptosis、autophagy、gasdermin D和cell-free DNA。关键词聚类分析生成10个主要聚类：#0细胞死亡、#1赖氨酸乳酰化、#2自噬、#3血管功能障碍、#4酗酒、#5中性粒细胞胞外陷阱、#6脓毒性休克、#7迁移、#8 TRPM2和#9组织损伤。
关键词聚类时间线揭示了2013年至2026年研究热点的清晰时间演化。早期阶段（2013-2015），主导主题围绕核心脓毒症和NET相关概念。2015年至2020年，研究重点向血管功能障碍、血栓形成、凝血、自噬和细胞死亡扩展。2020年至2025年间，新兴主题包括赖氨酸乳酰化、迁移、TRPM2、铁死亡和焦亡。最近期间（2025-2026），时间线继续显示与临床结局和潜在机制相关的关键词。
关键词突发分析显示，“lung injury”具有最高突发强度（3.42），其次是“polymicrobial sepsis”（3.09）和“severe sepsis”（2.91）。早期突发由“severe sepsis”、“peptidylarginine deiminase”、“innate immunity”、“polymicrobial sepsis”、“disseminated intravascular coagulation”、“inflammation”、“DNA”、“bacteria”、“thrombosis”和“septic shock”主导。近年来，突发转向“lung injury”、“cell death”、“systemic inflammation”、“actin”、“shock”、“model”、“sepsis”、“coagulation”、“mortality”和“mechanism”。持续突发至2026年的关键词主要包括“shock”、“coagulation”、“mortality”和“mechanism”，表明NET相关脓毒症研究的最新前沿已转向临床结局和未解决的病理生理机制。
3.8 跨数据库一致性评估
WoSCC和Scopus的年度发表数量在2013-2025年完整共同期间显示相似的增长模式。Spearman秩相关系数为ρ = 0.986。在前20个作者关键词中，两个数据库共享12个，各数据库有8个独有术语。Jaccard相似系数为0.429，表明部分主题重叠。共享术语包括sepsis、neutrophil extracellular traps、NETosis、inflammation、neutrophil、platelet、acute lung injury、septic shock、infection、coagulation、innate immunity和apoptosis。Scopus独有术语包括disseminated intravascular coagulation、pyroptosis、biomarker、acute respiratory distress syndrome、cell-free DNA、coagulopathy、immunothrombosis和reactive oxygen species。此外，基于Scopus的关键词、国家和机构网络显示出与WoSCC分析中观察到的若干广泛相似的主题和合作模式。
4 讨论
4.1 NET相关脓毒症研究的增长及其科学背景
本研究使用独立的WoSCC和Scopus语料表征NET相关脓毒症研究。发表产出在观察期内增加，完整共同年份的年度趋势高度一致（ρ = 0.986）。数据库特异性设计避免了合并不兼容的引文生态系统，为解读发表产出、合作、共被引和作者关键词模式提供了更清晰的基础。
观察到的NET相关脓毒症发表增长与脓毒症生物学的重要概念发展同时发生。Sepsis-3引入后脓毒症病理生理学框架的演变强调了失调宿主反应和器官功能障碍的重要性。这一概念转变将研究重点从病原体清除转向宿主免疫调节。在这一修订的疾病框架内，NETs因其桥接先天免疫激活、炎症放大和组织损伤的能力，逐渐成为理解脓毒症免疫失调机制的关键研究焦点。
NETs的概念化进一步重塑了对中性粒细胞功能的传统理解。Brinkmann等人首次发现活化的中性粒细胞释放由细胞外DNA和抗菌蛋白组成的网状结构，参与病原体捕获和限制感染传播。这一发现突破了中性粒细胞主要作为吞噬和杀菌效应细胞的传统观点，将其重新定义为能够主动调节免疫微环境的重要免疫细胞。后续研究进一步证明NETs不仅参与宿主抗感染防御，还参与炎症调节、血管反应和组织损伤，从而将NETs研究从纯粹的抗菌机制扩展到感染相关的免疫病理过程。NETs的保护性和损伤性双重性质为其成为脓毒症研究的重要切入点提供了理论基础。
文献计量结果表明，近期研究关注已向免疫血栓形成、器官损伤和临床导向主题扩展。这一趋势与免疫血栓形成理论的发展密切相关。作为连接免疫激活和凝血反应的关键介质，NETs进一步推进了对感染、炎症和凝血异常之间相互关系的理解。近年来，COVID-19相关的免疫血栓形成研究进一步提高了对严重感染性疾病中NETs的关注。尽管COVID-19不等同于传统细菌性脓毒症，但两者共享共同的病理特征，包括感染诱导的免疫失调、过度炎症激活和凝血异常。
4.2 全球研究格局与国际合作特征
国家、机构和合作分析显示了地理集中的研究格局。在WoSCC中，中国发表产出最高，而美国在所列国家中引文影响和合作强度最高。这些结果描述了不同的文献计量维度，不应简化为简单的数量与质量比较。
机构结果显示中国机构占据所列十个位置中的八个。中南大学在所列机构中发表产出和合作强度最高，而密歇根大学引文数和H指数最高。这一模式表明机构高度集中且引文影响异质。国家和机构网络也显示区域聚类。中国机构形成密集的国内群体，而美国和部分欧洲机构在国际网络中占据连接位置。
在期刊层面，《Frontiers in Immunology》是所列最高产的期刊，同时拥有最高的所列WoSCC引文和合作指标。作者结果进一步表明，发表产出、引文数、H指数和合作强度根据所考虑的文献计量指标不同而突出不同的研究者。这种分歧说明为何单一文献计量指标无法概括研究者工作的贡献或有效性。
4.3 知识基础与理论转变：从NET形成机制到系统性免疫病理网络
文献共被引分析可揭示研究领域的智力知识基础和理论演化过程。通过作者共被引和参考文献共被引分析，本研究发现NET相关脓毒症研究的知识结构围绕若干主要概念主题，包括NET形成机制的发现、NET功能作用的扩展，以及免疫血栓形成相关概念日益融入脓毒症研究。Papayannopoulos V、Brinkmann V、Singer M、Fuchs TA和Mcdonald B等作者在分析网络中显示高共被引突出度。
早期研究主要聚焦于阐明NETs的存在及其在宿主防御中的生物学意义。2004年，Brinkmann等人首次报道活化的中性粒细胞释放由DNA和抗菌蛋白组成的细胞外网状结构，提出NETs参与病原体捕获和限制感染传播的新型免疫防御模式。随后，Wang等人进一步证明组蛋白瓜氨酸化在染色质解凝和NET形成中发挥关键作用，为解释NETosis的分子机制提供了重要基础。
随着研究深入，NETs研究逐渐从“形成机制探索”转向“功能作用阐明”。现有研究表明NETs并非简单的保护性抗菌结构，而是一种高度依赖疾病背景和宿主状态的免疫反应形式。在感染早期，NETs可通过限制病原体播散发挥宿主防御作用；然而，在持续炎症或免疫平衡失调条件下，过度NET形成可能导致炎症放大、内皮损伤和组织功能障碍。因此，NETs研究已从仅关注抗菌功能逐步扩展到感染相关免疫损伤机制的研究。
本研究进一步发现，免疫血栓形成理论相关文献在共被引网络中占据重要位置，表明NET研究与脓毒症病理过程的联系主要通过免疫-凝血相互作用建立。Engelmann和Massberg提出的免疫血栓形成理论强调凝血系统不仅参与止血，还构成先天免疫防御的组成部分。Fuchs等人也证明NETs释放的细胞外DNA结构可促进血栓形成，进一步揭示了NETs在连接免疫激活和凝血异常中的重要作用。
