昼夜节律与癌症相关疼痛：临床与临床前证据的系统综述

《Frontiers in Pain Research》：Circadian rhythm and cancer-related pain: a systematic review of preclinical and clinical evidence

　　

背景：癌症相关疼痛和神经病变是严重影响生活质量的常见并发症。昼夜节律调节参与疼痛和治疗反应的生物学过程；然而，将昼夜节律生物学和治疗时机与癌症相关疼痛及神经病变相关联的证据仍然有限且存在异质性，其潜在机制尚未完全阐明。本系统综述旨在评估临床与临床前研究中这些关系及其潜在生物学机制和临床意义。方法：遵循PRISMA指南的系统综述已在PROSPERO注册（CRD420251174524）。检索了PubMed和Web of Science数据库中截至2025年10月20日发表的原始人体和临床前研究。符合条件的研究评估了昼夜节律、时钟基因或基于昼夜节律的治疗时机与癌症或治疗相关疼痛、神经病变或镇痛反应之间的关系。直接疼痛相关结局和间接神经病变结局分别进行综合。使用JBI工具评估人体研究的偏倚风险，使用SYRCLE工具评估临床前研究的偏倚风险。结果：共纳入39项研究：35项人体研究（89.7%）和4项临床前研究（10.3%）。大多数研究人群包含混合癌症类型（10/39，25.6%）。队列或观察性研究占38.5%，临床试验占28.2%，其中16/39（41%）项研究发表于2015年至2025年间。临床发现存在异质性，研究报告了癌症相关疼痛和镇痛需求的时相性变化，而时间治疗学（chronotherapy）研究提示可能减少治疗相关神经病变和神经毒性，这代表了间接的疼痛相关证据。15/35（42.9%）项人体研究报告或讨论了潜在机制，且大多为假设生成性质，涉及HPA轴/皮质醇失调、药物药代动力学和代谢、炎症信号通路以及昼夜节律调节通路；直接的临床时钟基因证据仅限于RORA。四项临床前研究提供了涉及时钟基因（PER2、BMAL1和REV-ERBα/β）、氧化应激、神经元损伤、药物代谢和神经炎症（IL-6/LCN2）通路的实验证据。方法学质量有限，10/15（67%）项队列研究和8/11（73%）项临床试验存在高偏倚风险，多个临床前领域存在高或不明确的偏倚风险。结论：当前证据表明昼夜节律生物学与癌症及治疗相关疼痛、镇痛反应和神经病变之间存在潜在关系。临床发现仍存在异质性，人体机制证据主要为假设生成性质，实验证据仍然有限。需要开展前瞻性机制研究，以支持未来基于昼夜节律信息的癌症疼痛管理方法。系统综述注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/view/CRD420251174524，标识符CRD420251174524。

1 引言
疼痛是癌症患者最常见症状之一，可损害身体和心理功能，导致生活质量（QoL）下降。疼痛影响高达50%接受癌症治疗的患者，约90%晚期疾病患者需要阿片类药物治疗。疼痛可与疲劳、睡眠障碍和功能衰退并存，进一步加重症状负担。癌症疼痛来自原发肿瘤、转移性疾病或癌症治疗（包括手术、化疗和放疗），具有异质性，可能涉及炎症性、神经病理性、伤害感受性或混合性机制。尽管癌痛管理取得进展，充分镇痛仍具挑战性，尤其在晚期疾病和治疗相关神经病变患者中。

昼夜节律是由时钟基因驱动的内源性24小时生物振荡，调节多种生理过程，包括睡眠-觉醒周期、激素分泌、免疫功能、代谢、神经元兴奋性、炎症信号和疼痛敏感性。核心时钟基因包括CLOCK、BMAL1、PER、RORA和CRY。临床和实验研究已证实疼痛敏感性存在昼夜节律变异，而昼夜节律破坏和时钟基因表达改变与疼痛感知和伤害感受反应改变相关。昼夜节律对内源性阿片活性和褪黑素、皮质醇等激素的调节也可能导致疼痛感知和镇痛反应的时间依赖性差异。多种疼痛模型中已发现昼夜节律破坏和时钟基因表达改变。

癌症及其治疗可通过肿瘤相关炎症、治疗效应、住院、心理应激和日常活动改变来破坏昼夜节律和睡眠-觉醒节律，导致日间功能受损和症状负担增加。这些破坏可改变内分泌、免疫和疼痛通路，与更多治疗相关不良事件、更高症状负担（包括疼痛和疲劳）以及降低的生活质量相关。多条相互关联的通路可能连接这些紊乱与癌症相关疼痛和神经病变，包括免疫和炎症信号、外周和中枢敏化、神经炎症、HPA轴和昼夜节律激素失调、肿瘤-神经相互作用、心理和睡眠相关因素、镇痛反应和药物代谢改变，以及时钟基因变异。这些通路提示潜在的双向关系：昼夜节律紊乱可能影响疼痛和神经病变症状，而疼痛、睡眠障碍和治疗相关症状可能进一步改变昼夜节律功能。

昼夜节律时机也具有治疗意义。时间治疗学（chronotherapy）旨在将治疗给药与生物昼夜节律对齐，以优化治疗效果或降低毒性。临床研究报告了治疗耐受性、神经毒性、疼痛反应和镇痛药代动力学的时间依赖性差异。神经病变与癌痛尤为相关，因为化疗诱导的外周神经病变主要为感觉性，常伴有神经病理性疼痛。Levi等报道时间治疗学与恒定速率输注相比可减少神经毒性并改善治疗耐受性，影响结直肠癌患者的疼痛负担和生活质量。Chan等报道在疼痛性骨转移患者中，不同时间给予放疗与不同疼痛反应相关。由于阿片类药物是癌症相关疼痛的一线治疗，观察到的阿片吸收和全身暴露的昼夜节律变异可能影响镇痛疗效和不良反应特征。这些发现表明昼夜节律时机不仅对治疗反应具有临床意义，对包括疼痛在内的症状负担也有影响。

本系统综述回答了以下问题：癌症患者和临床前癌症模型中，昼夜节律破坏与癌症相关疼痛、神经病变及伤害感受或感觉结局之间有何关系？哪些生物学机制已被研究或提出，用于将昼夜节律和时钟基因改变与癌症相关疼痛、神经病变和镇痛药反应联系起来？现有临床和临床前证据的方法学质量和偏倚风险如何？

2 材料与方法
2.1 研究设计与方案注册
本系统综述遵循PRISMA指南，方案已在PROSPERO注册（ID: CRD420251174524），涵盖人类健康和动物研究相关类别，包括人体和临床前证据。

2.2 资格标准
纳入标准包括：a）完整原创同行评审研究；b）英文研究；c）评估昼夜节律、时钟基因或基于昼夜节律的治疗时机与癌症或治疗相关疼痛、神经病变或感觉结局、镇痛需求或有效性或其他临床相关疼痛症状/结局的关系。排除标准包括：a）与昼夜节律、时钟基因表达/变异或基于昼夜节律的治疗时机无关的研究；b）非癌症或治疗相关背景的疼痛、神经病变、伤害感受或感觉结局研究；c）无直接疼痛相关结局或间接神经病变/神经毒性结局的研究；d）非原创研究；e）重复发表、更正或同一文章报告；f）非英文研究。

2.3 文献检索与策略
对PubMed和Web of Science数据库进行了截至2025年10月20日的英文原始出版物全面系统检索。检索结合了三大概念术语：昼夜节律生物学、癌症与癌症治疗、疼痛相关结局。

2.4 研究筛选
数据库检索记录导入Rayyan平台去重。两名评审员独立进行标题和摘要筛选，分歧由第三名评审员解决。随后进行全文资格评估，分歧通过讨论和共识解决。

2.5 结局指标
主要结局是昼夜节律与癌症或治疗相关疼痛、神经病变或感觉结局的关系。次要结局包括治疗时机（时间治疗学）与疼痛强度、神经病变和镇痛需求或反应的关系。疼痛相关结局根据原始研究中测量的结局分为直接和间接两类。直接疼痛相关结局包括疼痛强度或严重程度、爆发痛、痛性神经病变、异常性疼痛或痛觉减退、伤害感受或感觉疼痛结局、镇痛需求或反应。间接疼痛相关结局包括外周或感觉神经病变或神经毒性但未直接测量疼痛。

2.6 数据提取
使用标准化Excel表格提取数据，包括研究人口学特征、研究类型、癌症类型、受试者类型、人群/模型特征、样本量、研究目标、昼夜节律或时钟相关暴露/干预、疼痛或神经病变相关结局及主要发现。

2.7 方法学质量与偏倚风险评估
人体研究使用与研究设计匹配的JBI关键评估清单：队列研究、随机对照试验、分析性横断面研究、质性研究和病例系列分别使用相应清单。研究设计以文章报告的方法为准。研究分为低、中、高偏倚风险类别。单一全基因组关联研究（GWAS）使用Q-Genie工具评估。临床前动物研究使用SYRCLE偏倚风险评估工具，涵盖序列生成、分配隐藏、基线特征、随机饲养、研究者设盲、结局评估者设盲、不完整结局数据、选择性结局报告和其他偏倚来源。

2.8 数据与证据综合
由于纳入研究设计、人群、结局测量和方法的异质性，定量荟萃分析不可行，故采用叙述性综合方法。所有研究按受试者类型分为人体研究和临床前研究两组，进一步按结局类型、昼夜节律相关因素、时间治疗学和机制通路综合证据，识别一致发现、异质性和文献空白。直接和间接疼痛相关证据分开解释。

3 结果
3.1 检索与筛选结果
数据库检索识别190条记录，PubMed 108条，Web of Science 82条。通过其他来源识别10条额外记录。39篇文章满足所有纳入标准。

3.2 研究特征
最常见的癌症类别是混合癌症类型（10/39，25.6%）和晚期癌症（9/39，23.1%），其次为结直肠癌（8/39，20.5%）和乳腺癌（6/39，15.4%）。纳入研究使用多种设计。临床前研究占4/39（10.3%）。35项人体研究中，15项为队列或其他纵向观察性设计，11项为临床试验，6项为分析性横断面研究，还有病例系列、质性焦点小组研究和全基因组关联研究各1项。最早文章发表于1988年，最近分析文章发表于2025年。

3.3 临床人体研究
3.3.1 昼夜节律与癌症相关疼痛
Saini等发现爆发性癌痛具有显著且可重复的昼夜节律模式，表现为上午晚高峰并与较差生活质量和相关。Campagna等也报告爆发性疼痛发作的显著昼夜节律模式，具有上午晚高峰，与护理环境、转移部位或体能状态无关。Ma等报告昼夜节律静息-活动节律减弱的患者疼痛强度更高。Chang等发现静息-活动节律破坏与住院晚期癌症疼痛患者生存期负相关，尤其在体能状态较差的患者中。Sultan等报告进行性化疗暴露与乳腺癌患者静息-活动节律恶化和疼痛增加相关。Scher等报告睡眠障碍与疼痛显著相关。Rosen等描述了儿童癌症患者疼痛控制改善后睡眠问题也随之改善。相反，Curran等发现乳腺癌患者疼痛的昼夜节律模式无癌症特异性改变。Ho等和Bernatchez等均未发现疼痛严重程度与昼夜节律测量之间存在显著关联。Abid等报告疼痛与睡眠障碍无显著相关。

3.3.2 镇痛药和阿片类药物使用的昼夜节律变异
Bruera等确定晚期癌症患者白天需要更多麻醉药物，Citron等观察到夜间镇痛需求较低。Barni等报告癌症患者阿片肽而非β-内啡肽的昼夜节律改变。Klepstad等未发现阿片类药物显著的昼夜节律变异。Gagnon等报告突破性镇痛药使用遵循昼夜节律模式，非谵妄患者白天较高，谵妄患者转向傍晚和夜间为主。Currow等发现早晨或晚上给予吗啡在疼痛控制方面无显著差异。

3.3.3 时间治疗学与治疗相关神经病变和神经毒性
多项结直肠癌时间调节化疗试验报告外周神经病变减少、神经耐受性改善或毒性更可控。Levi等在多项试验中报告时间化疗减少治疗相关毒性包括外周神经病变。Levi等还发现时间调节5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂使神经疼痛耐受性提高两倍。Giacchetti等报告时间调节含奥沙利铂方案与外周神经病变减少相关。Gholam等因先前奥沙利铂暴露导致的基线感觉神经病变而结果不确定。Bouchahda等报告13.8%患者感觉神经病变加重，大部分稳定，20.6%改善。这些研究评估神经病变或神经毒性但未直接测量疼痛，因此与直接疼痛证据分开考虑。

3.3.4 昼夜节律破坏与外周神经病变
Knoerl等报告慢性化疗诱导外周神经病变（CIPN）疼痛患者皮质醇觉醒反应减弱和每日皮质醇节律迟钝。Shin等在两项研究中报告昼夜节律失调与更严重CIPN之间存在关联。

3.3.5 时钟基因相关证据
Reyes-Gibby等在全基因组关联研究中识别出RORA（一个昼夜节律相关时钟基因）为头颈癌患者神经病变相关四基因之一。

3.3.6 临床证据的假设生成机制
15/35（42.9%）项人体研究报告或讨论了潜在生物学或药理学机制。HPA轴和皮质醇失调在四项研究中被报告或提出。药物药代动力学和代谢的昼夜节律变异在六项研究中被讨论。免疫炎症和神经炎症通路在三项研究中被提出。时钟基因和昼夜节律调节通路以Reyes-Gibby等为代表，研究者注意到RORA在脊髓背角II层（参与疼痛、触觉和温度感觉信号区域）的表达。Chan等提出骨重塑、DNA合成和细胞周期活性的昼夜节律调节及性别特异性昼夜节律敏感性差异作为放疗疼痛反应的潜在机制。总体而言，临床发现产生了几种生物学假设，但大多数机制是提出而非直接检验为因果通路。

3.4 临床前非人类研究
Kim等在紫杉醇诱导外周神经病理性疼痛的大鼠模型中发现显著的时间-日变异，非活动期（白天）疼痛超敏更严重。DRG神经元表现出涉及PER2和BMAL1的内在昼夜节律振荡，紫杉醇改变DRG昼夜节律性并产生时钟和疼痛相关基因的时间依赖性改变。转录组分析显示DRG和背角中昼夜节律基因与紫杉醇改变基因之间显著重叠。Seto等证明顺铂诱导外周神经病变和痛觉减退在大鼠中呈给药时间依赖性差异，17:00给药方案与较高氧化应激相关，氧化应激是外周神经病变的关键决定因素。Seto等的后续研究证明紫杉醇诱导外周神经病变在小鼠中呈昼夜节律变异，9:00给药产生更严重和持久的机械异常性疼痛，时间治疗学改善神经病变恢复并降低后期血浆紫杉醇浓度。Yasukochi等在纤维肉瘤小鼠模型中证明癌症诱导神经病理性疼痛的昼夜节律变异。肿瘤生长升高脊髓IL-6，诱导脊髓小胶质细胞LCN2表达，LCN2水平振荡与REV-ERBα/β活性负相关。功能实验证实LCN2直接调节疼痛敏感性，抑制减轻而外源给予加重触觉异常性疼痛。这些临床前研究提供了昼夜节律调节癌症和治疗相关疼痛表型涉及时钟基因-神经元信号、氧化应激、时间依赖性药物代谢和神经炎症过程相互作用的实验证据。

3.5 偏倚风险
35项人体研究使用匹配设计清单评估。队列研究中10/15（67%）为高偏倚风险，主要方法学缺陷集中在基线无结局、缺失数据处理、混杂控制和随访域。临床试验中8/11（73%）为高偏倚风险，主要驱动因素是参与者和提供者设盲域、意向性治疗分析域。横断面研究中混杂是主要弱点。病例系列为高偏倚风险。质性研究为中等偏倚风险。GWAS评分为36/77，属中等质量。四项临床前研究使用SYRCLE工具评估，十个领域中有六个在所有研究中均为不明确风险，不完整结局数据在三项研究中为高风险。

4 讨论
本系统综述检查了当前文献，评估了联系昼夜节律生物学与癌症及治疗相关疼痛、镇痛反应和神经病变的临床和临床前证据。临床发现存在异质性，若干研究报告疼痛、镇痛需求和治疗相关神经病变的时相性变异，而其他研究未发现显著关联。时间治疗学研究提示治疗时机对神经病变和神经毒性的潜在效应，但大多数未直接评估疼痛。人体研究的机制证据主要为假设生成性质。重要的是，仅四项临床前研究直接调查了这些关系，突显了该领域的关键空白。

纳入研究跨越广泛的设计和人群，多数聚焦于混合或晚期癌症队列。过去十年发表量增加，表明对昼夜节律和癌痛的兴趣日益增长。然而，大部分研究未能检验或讨论这种关系背后的机制。

尽管存在局限性，仍注意到并提出多条可能解释昼夜节律生物学与癌症或治疗相关疼痛/神经病变关系的生物学通路。人体和非人类研究证据提示昼夜节律破坏与炎症信号增强和神经炎症相关。免疫反应节律调节紊乱可能导致促炎细胞因子持续产生，引起炎症性疼痛并敏化伤害感受器。昼夜节律破坏可能进一步促进神经炎症，因为时钟基因调节中枢神经系统内小胶质细胞活化和炎症信号。持续神经炎症状态可增强中枢敏化并延长疼痛反应。

神经内分泌失调，尤其是涉及HPA轴的失调，是经常提出的关键机制。研究报告疼痛水平较高患者的皮质醇节律迟钝或改变。皮质醇和褪黑素等内分泌激素失调可能损害内源性疼痛调节系统。时间治疗学研究进一步提示抗癌治疗时机可能通过药物代谢、药代动力学和组织敏感性的昼夜节律变异影响神经毒性和神经病理性疼痛。药物吸收、分布、代谢和消除中的许多过程表现出昼夜节律性。

新兴证据也支持时钟基因在调节癌症及治疗相关疼痛和神经病变中的潜在作用，尽管直接临床证据仍然有限。在唯一的人体遗传关联研究中，Reyes-Gibby等识别出RORA与头颈癌神经病变相关。RORA参与昼夜节律调节以及免疫和炎症过程，提示分子时钟功能、神经炎症和治疗相关神经病变易感性之间的潜在生物学联系。

4.1 未来方向
未来研究应整合客观昼夜节律生物标志物，包括褪黑素、皮质醇、活动-休息节律和时钟基因表达，并标准化癌症和治疗相关疼痛与神经病变评估。昼夜节律测量应遵循既定方法学指导并考虑行为和环境影响。需要机制研究来阐明昼夜节律调节如何影响潜在的神经元、神经免疫、内分泌和治疗相关通路。标准化昼夜节律和疼痛评估及多组学方法可能有助于识别预测性生物标志物并提高研究可比性。应区分痛性神经病变与无报告疼痛的神经病变或神经毒性。最后，需要充分把握度的前瞻性试验来确定基于昼夜节律信息的治疗或镇痛时机是否能减少疼痛、神经病变和治疗相关毒性。

4.2 局限性
纳入研究的整体质量在人体和临床前研究中均有限。人体研究尤其受混杂控制不足、设盲有限、随访不完全和缺失数据问题限制。研究在癌症类型、人群和研究设计上的异质性限制可比性并排除荟萃分析。疼痛和神经病变的评估不一致且在不同研究中用法不同。文献检索限于英文出版物，主要限于PubMed和Web of Science。临床前研究虽提供有价值的机制见解，其直接转化因实验条件差异和缺乏标准化模型而受限。机制证据有限，临床前模型发现可能不能直接转化到癌症患者。

5 结论
关于昼夜节律与癌症相关疼痛的现有证据表明昼夜节律生物学与癌症或治疗相关疼痛、镇痛反应和神经病变之间可能存在关联，涉及相互作用的神经元、神经免疫、炎症、内分泌、代谢和分子机制。异质性发现、方法学局限、高偏倚风险和有限的直接机制证据排除了确定性因果或临床结论。需要进一步的前瞻性和机制研究来确定基于昼夜节律信息的方法是否能改善癌症疼痛管理和患者生活质量。