精准肿瘤学中药物基因组相关代谢通路与多重用药的重叠负担：胃肠道肿瘤常规诊疗的探索性量化研究

《Frontiers in Pharmacology》：Estimating metabolic pathway overlap in precision oncology: integrating pharmacogenetics and polypharmacy

　　

摘要翻译：
引言：尽管多重用药（polypharmacy）患者中代谢通路重叠（metabolic pathway overlap）较为常见，但其他底物（substrates）对基因型预测代谢表型（genotype-predicted metabolic phenotypes）的修饰作用尚未充分确立，且其在胃肠道肿瘤学（gastrointestinal oncology）药物基因组学（pharmacogenetics, PGx）实施中的相关性尚未得到系统评估。研究人员旨在量化常规胃肠道肿瘤诊疗中药物基因组学相关治疗通路（pharmacogenetically relevant treatment pathways）与合并用药（concomitant medications）之间的重叠。方法：评估胃肠道恶性肿瘤指南推荐药物（guideline-recommended drugs）对药物基因组学相关酶（pharmacogenetically relevant enzymes）的依赖性。同时，分析真实世界合并用药谱（real-world co-medication profiles），以评估上述已识别酶的抑制剂和诱导剂（inhibitors and inducers）的流行率，以及底物介导的通路共享（substrate-mediated pathway sharing）。结果：治疗指南推荐的全系统性抗癌药物（systemic anticancer drugs）中仅少数直接受已确立的药物遗传多态性（pharmacogenetic polymorphisms）影响，主要涉及CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9及相关通路。相比之下，具有共同代谢通路共享的合并用药谱高度普遍，而公认的中度或强抑制剂（moderate or strong inhibitors）则少见得多（<10%）。结论：尽管直接受可操作药物遗传变异（actionable pharmacogenetic variants）影响的抗癌治疗相对较少，但代谢通路重叠的潜能可能提高药物基因组学在胃肠道肿瘤学中的临床相关性。通过系统量化抑制性合并用药（inhibiting co-medication）以及底物介导通路共享的共存情况，本研究提供了代谢通路重叠负担的描述性探索性估计（descriptive explorative estimates）。这些发现提示，药物基因组学实施策略应同时考虑基因型与药物相关通路重叠（medication-related pathway overlap），以更好地辅助药物暴露（drug exposure）估计并支持精准肿瘤学（precision oncology）。

研究背景：精准肿瘤学（precision oncology）中全面基因组分析（comprehensive genomic profiling）常产生胚系药物基因组学（pharmacogenetics, PGx）信息，但少纳入常规决策；现代靶向抗癌药受常见PGx变异影响有限，PGx对优化药物暴露（drug exposure）和耐受性仍重要，暴露变异可致治疗限制性毒性、减量、延迟或停药。代谢表型由遗传变异和合并用药（concomitant medication）共同决定；表型转化（phenoconversion）指酶抑制或诱导使实际代谢能力偏离基因型预测表型（genotype-predicted phenotype），对CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9等可操作通路，药物诱导变化可与PGx组间差异相当。现有解读流程多聚焦基因型预测，对药物相互作用（drug–drug interactions, DDIs）和表型转化整合不足，缺乏量化共享同一代谢通路（metabolic pathway）的底物（substrate）造成酶表型改变程度的方法。肿瘤患者多重用药（polypharmacy）常见，DDI影响暴露和耐受，已有研究显示合并用药与伊立替康不良反应及免疫检查点抑制剂毒性风险相关。胃肠道肿瘤患者常接受复杂方案和广泛多重用药，但合并用药通过底物介导通路共享（substrate-mediated pathway sharing）或抑制剂/诱导剂改变PGx相关通路的程度尚不清楚。因此研究人员提出假设并量化“受害药物负担”（victim drug burden）与“通路重叠负担”（pathway overlap burden）。研究人员评估指南推荐胃肠道恶性肿瘤全身治疗药物对PGx可操作酶的依赖，并分析真实世界多重用药谱中抑制剂/诱导剂及底物通路共享的流行率；可操作酶定义为CPIC或DPWG基于基因型代谢者状态提供实施推荐者。结论：少数抗癌治疗直接受可操作PGx变异影响，但代谢通路重叠普遍，可能提高PGx在胃肠道肿瘤学中的临床相关性；实施策略应同时考虑基因型与药物相关通路重叠以更好估计药物暴露并支持精准肿瘤学，意义为提供代谢通路重叠负担的描述性探索性估计。

主要关键技术方法：研究人员结构化提取DGHO Onkopedia指南推荐的胃肠道恶性肿瘤药物，按德国SmPC（Summary of Product Characteristics，产品特征摘要）标注代谢/转运通路及相对贡献（主要/次要），并以CPIC或DPWG有实施推荐定义可操作酶。真实世界多重用药谱来自ADRED大型前瞻性多中心药物不良反应急诊队列（分析7,967例、839种活性物质、中位7种合并用药；含Ulm大学胃肠道/肿瘤专科急诊亚组567例，47%为肿瘤患者）。对每种药物标注底物、抑制剂、诱导剂属性；采用两步大语言模型（large language model, LLM）辅助流程从SmPC第5.2节提取并用JSON/Pydantic校验，50种药物验证误差6.0%（95% CI 2.1%–16.2%），双人复核一致性98%。分析在通路水平聚合，不建模个体DDI。

研究结果：
1. Analysis of oncological drugs as victims of pathway sharing in polypharmacy（作为多重用药中通路共享受害药物的肿瘤药物分析）：基于指南药物结构化评估和SmPC提取，共识别35种小分子药物（单抗和蛋白类治疗被排除），涉及16条药物代谢酶和转运相关通路。CYP（cytochrome P450，细胞色素P450）介导的代谢占多数，CYP3A4/5是最常用通路，其他包括CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6；II相代谢酶（phase II enzymes）和转运体（transporters）贡献有限。仅部分通路具有可操作PGx变异，故经典药物-基因相互作用直接影响的指南药物有限；但许多药物依赖易受合并用药抑制或诱导的CYP通路，药物-药物-基因相互作用（drug–drug–gene interactions）潜能较大。CYP3A4常见变异不形成清晰分离的代谢者表型，CYP3A4*22频率3%–5%，CPIC/DPWG无常规CYP3A4基因分型推荐；受害药物负担显示CYP3A优势。
2. Analysis of the metabolic pathway overlap in polypharmacy（多重用药中代谢通路重叠分析）：基于ADRED队列标注和通路水平聚合，CYP3A是最常涉及的代谢通路，其次为CYP2D6、CYP2C19和CYP2C9；七种CYP中六种在肿瘤受害药物与合并用药底物间无统计学显著差异，CYP3A例外，其在肿瘤受害药物中更常见（68.6% vs. 29.4%；OR 5.23；p<0.001）。患者层面，合并用药中有一个或≥两个CYP3A底物的相对频率为84%或64%；至少一个多态酶CYP2D6、CYP2C19或CYP2C9底物的频率分别为57%、54%、40%。肿瘤富集亚组负担相当或更高：CYP3A 93%、CYP2D6 69%、CYP2C19 72%、CYP2C9 44%；校正后CYP3A、CYP2D6和CYP2C19差异可检出（p<0.001），CYP2C9未检出（Holm校正p=0.083）。FDA标注的CYP诱导剂合并用药少见（约≤1%）；机制性CYP抑制剂更常见，总队列最高为CYP1A2 12.9%、CYP2C8 9.0%、CYP2D6 8.1%、CYP3A 6.8%，肿瘤亚组CYP2C8 17.6%、CYP3A 15.9%、CYP1A2 15.5%、CYP2B6 12.5%。所有研究酶存在底物均可统计检出（p<0.001）；共享底物远比已知抑制剂/诱导剂常见；CYP3A4、CYP2D6和CYP2C19多数底物为主要底物，CYP2C9、CYP2C8等通常仅为次要通路。

讨论部分总结：多重用药在肿瘤患者中常见，但直接受可操作PGx变异影响的抗癌治疗较少。通过结合抗癌药代谢分析和真实世界ADRED多重用药谱通路分析，研究提供了PGx相关代谢通路重叠的估计。ADRED仅纳入发生药物不良反应并急诊就诊者，不能排除选择偏倚；但分析目的不是估计一般肿瘤人群合并用药流行率，而是考察ADR人群中通路重叠的发生及潜在临床相关性，因而该富集可视为优势；所得频率应解释为ADR人群内估计，不应直接外推至未选择肿瘤队列。数据表明超过80%的多重用药谱含与肿瘤治疗相关代谢通路共享的药物；通路重叠可致底物竞争，创造改变患者实际药物代谢表型的条件，但改变程度尚不清楚；近期分析显示CYP2C19主要底物可使酶活性改变约30%。肿瘤治疗常低于最大耐受剂量（maximum tolerated dose, MTD），MTD最终由毒性决定，而毒性受个体药物暴露、代谢能力和DDI影响；PGx指导剂量策略可改善治疗个体化，可能通过更精确估计暴露优化疗效与安全性。研究提示基因型预测单独可能不能完全反映个体有效代谢能力。局限包括无基因型、酶活性、药代动力学参数或前瞻性临床结局，不能确定个体患者是否实际发生表型转化，也不能量化其对暴露、毒性或疗效的影响；个体用药谱未能与具体抗癌方案关联；LLM辅助提取误差6.0%（95% CI 2.1%–16.2%），置信区间较宽，基于50种药物，应视为初步。未来需联合PGx数据、详细抗癌治疗信息和纵向用药记录，以确定明确肿瘤人群中通路重叠和表型转化的频率及临床后果。

研究结论翻译：尽管直接受可操作药物遗传变异（actionable pharmacogenetic variants）影响的抗癌治疗相对较少，但代谢通路重叠的潜能可能提高药物基因组学在胃肠道肿瘤学中的临床相关性。通过系统量化抑制性合并用药（inhibiting co-medication）以及底物介导通路共享的共存情况，本研究提供了代谢通路重叠负担的描述性探索性估计（descriptive explorative estimates）。这些发现提示，药物基因组学实施策略应同时考虑基因型与药物相关通路重叠（medication-related pathway overlap），以更好地辅助药物暴露（drug exposure）估计并支持精准肿瘤学（precision oncology）。