中国儿童异基因造血干细胞移植中白消安的群体药代动力学与模型引导的精准给药：一项前瞻性真实世界队列研究

《Frontiers in Pharmacology》：Population pharmacokinetics and model-informed precision dosing of busulfan in Chinese pediatric allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a prospective real-world cohort study

　　

背景： 白消安（Busulfan）是儿童异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）预处理方案中的基石药物，但其治疗窗窄、药代动力学（pharmacokinetics, PK）变异大，亟需个体化给药。本研究旨在建立并评估中国儿童异基因HSCT受者中白消安的群体药代动力学（population pharmacokinetic, PopPK）模型，表征暴露-反应关系，并建立用于临床实施的模型引导的精准给药（model-informed precision dosing, MIPD）策略。 方法： 这项前瞻性、单中心研究于2020年8月至2026年1月在复旦大学附属儿科医院开展。采用已验证的高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）定量血浆白消安浓度。采用非线性混合效应模型进行PopPK分析。采用logistic回归评估白消安暴露量（AUC0–6h）与临床结局之间的关联。通过蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulations）推导按年龄和体重分层的给药方案，并建立了用于临床实施的闭环MIPD工作流程。 结果： 共纳入290例儿童HSCT受者，贡献1543个白消安浓度测量值。具有一级消除的二室模型充分表征了白消安的PK特征。体重和年龄是清除率（clearance, CL）的显著决定因素。对于70 kg参考个体，CL和中央分布容积（central volume of distribution, V1）的群体估计值分别为12.4 L/h和40.8 L。该模型在内部评价中表现出良好的预测性能。在经验性给药下，仅47.6%的患者达到900–1350 μM·min/L的目标AUC0–6h。白消安暴露量（AUC0–6h）与死亡率（OR, 1.002; 95% CI, 1.000–1.004; P = 0.069）或急性移植物抗宿主病（acute graft-versus-host disease, aGVHD）（OR, 1.001; 95% CI, 1.000–1.002; P = 0.161）无显著关联。蒙特卡洛模拟支持按年龄和体重分层的初始给药方案。研究建立了闭环MIPD工作流程，即根据模拟给药方案选择初始剂量，随后进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM），当AUC0–6h超出预设目标范围时，由药师-医师协作进行剂量调整。 结论： 本研究在大型真实世界中国儿童异基因HSCT受者队列中建立并评价了以体重和年龄为CL关键决定因素的PopPK模型。所提出的MIPD框架为优化该人群的白消安治疗提供了实用方法。

论文解读：中国儿童异基因造血干细胞移植中白消安的群体药代动力学与模型引导的精准给药

一、研究背景与问题

白消安是儿童异基因造血干细胞移植预处理方案中的关键药物，但其治疗窗狭窄，药代动力学个体间变异大。对于静脉用白消安，美国食品药品监督管理局（FDA）推荐的目标AUC_0–6h为900–1350 μM·min，欧洲药品管理局（EMA）推荐范围为900–1500 μM·min。AUC_0–6h定义为首次给药后6小时内的白消安暴露量。暴露过高与肝静脉闭塞病（VOD）、肺毒性、癫痫和移植物抗宿主病（GVHD）等严重毒性相关，而暴露不足则可能影响植入和疾病控制。然而，相当比例的儿童患者在常规初始给药后未能达到目标暴露量。这一挑战在儿童中尤为突出，因为不同发育阶段的药物处置存在显著的个体间差异，亟需个体化给药策略。

群体药代动力学（PopPK）建模为表征PK变异、整合患者特征、给药史和治疗药物监测数据以支持个体化治疗提供了定量框架。尽管已有多个针对白种人、日本和韩国儿童HSCT受者的PopPK模型，但近年来针对中国儿童队列的研究逐渐增多，然而这些研究报告的白消安清除率估计值存在异质性。Yuan等在76例中国儿童患者中报告清除率为11.08 L/h（按70 kg成人标准化），而Du等在128例患者队列中报告的估计值较低，为7.71 L/h。近期，研究团队在65例中国儿童异基因HSCT受者中开发了纳入谷胱甘肽S-转移酶（GST）活性的半机制PopPK模型，确定了正常脂肪量、年龄依赖性成熟和GST酶活性是白消安PK变异的重要贡献因素。但该先前工作受限于中等样本量，且未评价暴露-结局关系或提出基于常规临床数据的模型引导给药方案。

为弥补这些不足，本研究在大规模真实世界中国儿童异基因HSCT受者队列中开发并评价了白消安PopPK模型，研究目标为：（1）表征白消安PK特征并识别临床相关协变量；（2）评价白消安暴露量（以AUC_0–6h表示）与临床结局的关联；（3）通过蒙特卡洛模拟推导优化的初始给药方案，并建立用于临床实施的闭环模型引导的精准给药（MIPD）框架。

二、研究设计与主要技术方法

这是一项在复旦大学附属儿科医院开展的前瞻性、单中心PK研究，时间跨度为2020年8月至2026年1月。纳入年龄小于18岁、接受静脉白消安作为异基因HSCT预处理方案的患者。研究共纳入290例儿童HSCT受者，贡献1543个白消安浓度测量值，队列分为210例患者的模型开发队列和80例患者的内部评价队列。血浆白消安浓度采用已验证的高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）方法定量，线性范围为10–5000 ng/mL。PopPK分析采用NONMEM软件（7.5.1版）进行非线性混合效应建模，参数估计采用带交互作用的一阶条件估计法（FOCE-I）。模型评价采用拟合优度诊断图、非参数bootstrap法（1000次重采样）、预测校正的可视化预测检验（pcVPC）以及内部评价队列和留一法交叉验证（LOOCV）。个体AUC_0–6h通过post hoc估计获得，采用梯形法计算。暴露-结局关联采用多变量logistic回归分析。剂量优化采用蒙特卡洛模拟，以≥80%模拟患者达到目标AUC_0–6h（900–1350 μM·min）作为临床有效标准。

三、研究结果

3.1 研究人群

共纳入290例儿童HSCT受者，贡献1543个浓度测量值。模型开发队列210例（72.4%），内部评价队列80例（27.6%）。患者以非恶性疾病为主（93.6%），中位年龄2.7岁，中位体重12.5 kg。随访期间，21例（7.2%）死亡，123例（42.4%）发生I-IV级急性GVHD，14例（4.8%）发生移植物失败，16例（5.5%）发生VOD。

3.2 群体药代动力学建模

二室模型较一室模型显著改善拟合（OFV 14293 vs. 14491；ΔOFV = ?198），被选为结构基础模型。残差未解释变异以比例误差模型描述最佳。在评估的多个候选模型中，采用体重异速缩放（指数固定为0.75）联合年龄S形成熟函数描述清除率、体重线性缩放描述中央分布容积的模型（Model V）表现最优，较基础模型AIC降低832、BIC降低669。纳入协变量后，清除率的个体间变异（BSV）从0.70降至0.29，V₁的BSV从0.80降至0.24。最终模型还纳入了CL与V₁之间的协方差项（ΔOFV = ?69，P < 0.001），估计协方差为0.055，对应相关系数0.661。对于70 kg参考个体，清除率群体估计值为12.4 L/h，中央分布容积为40.8 L。bootstrap分析中981/1000次成功收敛，支持模型稳定性。pcVPC显示观测浓度-时间曲线与模拟分布良好一致。内部评价队列中，MDPE为0.18%，MDAPE为17.3%，预测误差在±20%和±30%内的比例分别为55.6%和73.8%。LOOCV结果显示MDPE为?1.72%，MDAPE为6.95%，88.3%的预测在±20%以内，支持模型稳健性和个体水平预测性能。

3.3 白消安暴露与临床结局

白消安AUC_0–6h表现出显著的个体间变异，中位数为904 μM·min，范围为501–1777 μM·min。在经验性给药下，290例患者中仅138例（47.6%）达到900–1350 μM·min的目标范围，11例（3.8%）暴露过高，141例（48.6%）暴露不足。非存活者中AUC_0–6h显著高于存活者，发生急性GVHD的患者中AUC_0–6h也显著高于未发生者。多变量logistic回归分析显示，供者来源与死亡率独立相关，脐血移植较外周血移植的死亡风险更高（OR, 3.574; 95% CI, 1.181–10.817; P = 0.024）。白消安AUC_0–6h与死亡率无显著关联（OR, 1.002; 95% CI, 1.000–1.004; P = 0.069）。对于急性GVHD，多变量调整后AUC_0–6h与结局无显著关联（OR, 1.001; 95% CI, 1.000–1.002; P = 0.161）。供者来源与急性GVHD显著相关，脐血移植较外周血移植风险更高（OR, 5.663; 95% CI, 3.274–9.794; P < 0.001）。HLA配型也与急性GVHD显著相关（OR, 0.544; 95% CI, 0.296–0.998; P = 0.049）。

3.4 剂量优化

蒙特卡洛模拟产生了按年龄和体重分层的白消安给药方案。在0–1岁婴儿中，1.0 mg/kg剂量在2.9–8.0 kg组的目标达标率为43.8%，在8.1–12.4 kg组为84.8%；增至1.1 mg/kg后达标率分别提升至87.5%和100%；1.2 mg/kg在2.9–8.0 kg组实现100%达标。在1.1–2.0岁儿童中，1.1 mg/kg在5.9–9.0 kg和9.1–13.2 kg组的达标率分别为81.8%和100%。在2.1–6.0岁儿童中，1.1 mg/kg在6.9–18.0 kg组实现89.3%达标率；在18.1–28.1 kg组，剂量从0.95 mg/kg的46.7%达标率增至1.0 mg/kg的100%。在6.1–13.0岁儿童中，1.0 mg/kg在14.4–23.0 kg组实现78.3%达标率，0.95 mg/kg在23.1–34.0 kg组实现95.1%达标率；在34.1–55.3 kg组，0.9 mg/kg实现100%达标率。在13.1–18.0岁青少年中，0.95 mg/kg在28.6–50.0 kg组实现100%达标率，0.85 mg/kg在50.1–70.0 kg组实现100%达标率。

四、讨论与结论

本研究在大规模真实世界中国儿童异基因HSCT受者队列中成功建立并评价了白消安PopPK模型，确定了体重和年龄是清除率的关键决定因素。研究揭示了经验性给药下仅47.6%患者达到目标暴露量的现实问题，凸显了个体化给药的必要性。虽然AUC_0–6h与死亡率和急性GVHD未达到统计学显著关联，但非存活者和发生急性GVHD患者中观察到显著更高的AUC_0–6h，提示暴露-毒性关系仍需关注。基于蒙特卡洛模拟推导的年龄和体重分层给药方案，以及建立的闭环MIPD工作流程，为优化中国儿童HSCT患者白消安治疗提供了实用方法。该工作流程中，初始剂量根据模拟给药方案选择，随后进行治疗药物监测，当AUC_0–6h超出预设目标范围时由药师-医师协作进行剂量调整。