《Frontiers in Systems Neuroscience》：Transient peripheral compression induces persistent central pain: the acute constriction injury model
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传统神经病理性疼痛模型如慢性压迫损伤（CCI）会导致永久性外周神经损伤，无法模拟已缓解的短暂神经压迫后仍持续的疼痛。研究人员在雄性C57BL/6J小鼠上建立了急性压迫损伤（ACI）模型——对坐骨神经进行2小时压迫后完全拆除所有结扎线，并在250天内对对照组、C
传统神经病理性疼痛模型如慢性压迫损伤（CCI）会导致永久性外周神经损伤，无法模拟已缓解的短暂神经压迫后仍持续的疼痛。研究人员在雄性C57BL/6J小鼠上建立了急性压迫损伤（ACI）模型——对坐骨神经进行2小时压迫后完全拆除所有结扎线，并在250天内对对照组、CCI组和ACI组小鼠进行多模态纵向比较，包括行为学痛觉测试、体感诱发电位（SEPs）、坐骨神经功能指数（SFI）、神经组织学、肌肉萎缩测量、旷场实验及连续9.4T疼痛诱发BOLD-fMRI扫描。ACI组和CCI组小鼠在250天观察期内均出现了可比的长期同侧及延迟性对侧机械性触诱发痛和热痛觉过敏。然而，ACI组小鼠实现了稳健的外周神经结构和功能恢复，无肌肉萎缩，而CCI组小鼠则遭受不可逆的外周神经损伤。系列fMRI揭示了不同的脑激活轨迹：与对照组相比，ACI组在第3天表现为空间受限的反应减弱，相对于CCI组则呈现广泛抑制；第12天出现孤立的下丘脑激活；第250天出现广泛的脑干下行调节网络双侧激活。相比之下，CCI组在早/中期时间点表现出小脑和体感皮层激活，而在晚期慢性阶段则表现出显著的纹状体-边缘环路失活。两组模型均在术后第12天检测到焦虑样行为，但仅在ACI组于损伤后7个月仍持续存在。这些数据支持疼痛中枢化假说：短暂的外周神经损伤会触发自我维持的中枢敏化，在外周解剖和功能恢复后仍维持慢性疼痛。ACI模型可能有助于推动针对压迫诱导的持续性神经病理性疼痛的中枢靶向治疗的转化研究。
研究背景与科学问题
神经病理性疼痛源于躯体感觉神经系统的损伤或疾病，临床表现为自发性疼痛、痛觉过敏和触诱发痛，严重影响患者生活质量并带来沉重社会经济负担。现有药物和神经调控治疗疗效有限，根本原因在于对其机制认识不足。经典的慢性压迫损伤（CCI）模型通过将结扎线永久留置在坐骨神经周围来诱发稳定的疼痛表型，但这一设计无法模拟大量临床真实场景——例如腕管综合征、手术牵拉或创伤所致的外周神经压迫最终被解除或缓解的情况。临床上常观察到患者在外周神经功能已明确恢复后仍报告持续性疼痛，即“神经愈合了，疼痛却还在”的现象。然而，缺乏能够复制“可逆性外周损伤伴持续性疼痛”这一情景的动物模型，严重制约了对背后机制的探究。为此，研究人员开发了急性压迫损伤（ACI）模型——将坐骨神经用3根结扎线压迫2小时后完全拆除所有结扎线，旨在模拟短暂神经压迫后完全减压的临床过程，并与CCI模型和假手术对照组进行系统性比较。
主要技术方法概述
研究使用成年雄性C57BL/6J小鼠（来源于云南大学），随机分为对照组、CCI组和ACI组。关键技术方法包括：von Frey纤维丝实验测定机械性触诱发痛阈值、Hargreaves实验测定热痛觉过敏潜伏期、体感诱发电位（SEPs）记录评估坐骨神经传导功能、坐骨神经功能指数（SFI）评估运动功能恢复、苏木精-伊红（HE）染色进行神经组织学检查、膝关节周径测量评估肌肉萎缩、旷场实验（OFT）评估焦虑样行为和自发活动，以及9.4T预临床MRI系统进行疼痛诱发BOLD-fMRI扫描。fMRI采用块设计任务范式，以钩面魔术贴对右后爪足底进行机械性疼痛刺激。图像处理使用联影MR后处理工作站的联合神经分析模块，经高斯随机场（GRF）校正进行全脑体素水平统计。
研究结果
机械性触诱发痛： 术后第3天起，CCI组和ACI组同侧后爪缩足阈值（PWT）均显著低于对照组，且在整个250天观察期内持续保持低水平，两组间无显著差异。对侧后爪从术后第9天开始出现延迟性PWT下降，至第30天达到最低值并持续至终点，同样两组间无显著差异。
热痛觉过敏： 术后第3天起，CCI组和ACI组同侧后爪缩足潜伏期（PWL）均显著短于对照组，并持续整个观察期。对侧后爪在术后第3天即出现PWL缩短，其中ACI组的缩短程度在第3天时轻于CCI组，但此后两组间无差异。
体感诱发电位（SEPs）： 术后第1天和第9天，CCI组（带结扎状态）潜伏期显著延长，振幅显著降低；拆除结扎后振幅有所恢复但仍低于正常。从第12天起直至第237天，CCI组潜伏期持续延长、振幅持续降低，而ACI组在各时间点的潜伏期和振幅均与对照组无显著差异，表明其神经传导功能已恢复正常。
坐骨神经功能指数（SFI）与趾姿观察： 术后第1天，CCI组和ACI组SFI均急剧下降。第9天ACI组开始恢复，至第12天已与对照组无显著差异，且趾姿恢复正常。CCI组SFI始终处于极低水平，趾姿呈持续屈曲、内收和外翻畸形，直至第231天仍未改善。
旷场实验（OFT）： 术后第12天，CCI组和ACI组均表现出中心区域停留时间缩短、周边区域停留时间延长、进入中心次数减少、总移动距离和平均速度下降等典型的焦虑样行为及活动度降低，两组间无差异。但在术后第215天，仅ACI组仍表现出中心区域停留时间显著缩短的焦虑样行为，CCI组已恢复至对照组水平。
神经组织学检查： CCI组在各时间点均显示结扎部位神经纤维断裂、结构紊乱，伴有持续性炎症细胞浸润、结缔组织增生和空泡变性。ACI组仅在第1天见轻度出血和中度炎症，第3天基本消退，第12天偶见空泡化和轻微炎症，至第237天神经结构完整，无明显异常。
体重与肌肉萎缩： 术后第3天两组模型鼠体重均暂时低于对照组，此后恢复一致。第237天，CCI组右侧膝关节周径显著小于对照组和ACI组，提示明显肌肉萎缩，而ACI组与对照组无差异。
疼痛诱发BOLD-fMRI： 术后第3天，CCI组在小脑蚓部出现显著激活峰；ACI组则在左侧颞联合区和初级视觉皮层出现反应减弱；与CCI组相比，ACI组在全脑范围内呈现广泛的双侧皮层、皮层下结构和小脑信号抑制。第12天，CCI组出现双侧压后皮层和小脑蚓部激活，以及右侧广泛的感觉运动皮层和岛叶激活；ACI组特异性激活下丘脑腹内侧核（VMH）和结节核（TN）。第250天，CCI组主要表现为双侧嗅皮层、纹状体和终纹床核的显著失活；ACI组则呈现双侧脑干网状结构、中缝核、面运动核以及右侧三叉神经核、前庭蜗神经核和下丘脑的广泛激活；与CCI组相比，ACI组在双侧眶额、岛叶、味觉、梨状、运动、体感、听觉、视觉、颞联合和压后皮层，海马结构（CA1、齿状回、内嗅区和下托），基底节，丘脑和下丘脑核团，中脑结构，小脑以及主要白质束均表现出显著的BOLD信号增强。
讨论与结论
该研究的核心发现是：ACI小鼠尽管外周神经实现了结构和功能的全面恢复——包括SEP正常化、SFI恢复、无肌肉萎缩和完整神经形态——却仍保持着与CCI小鼠相当的严重机械性触诱发痛和热痛觉过敏，持续长达250天。这种外周恢复与疼痛持续之间的显著分离强烈提示，慢性疼痛的维持已不依赖于持续的外周伤害性输入，中枢敏化是关键的维持机制。双侧镜像疼痛的出现进一步支持了脊髓上网络的广泛敏化。fMRI结果动态揭示了两种模型截然不同的中枢重组轨迹：ACI模型从早期的广泛抑制，到中期的下丘脑特异性激活，再到晚期的脑干下行调制网络广泛激活，清晰展现了疼痛中枢化的进程。而CCI模型则呈现从早期小脑和皮层激活到晚期限于纹状体-边缘环路失活的模式。值得注意的是，尽管两组疼痛负荷相当，ACI小鼠在7个月后仍保持焦虑样行为，而CCI小鼠已恢复。研究人员提出，这可能源于外周-中枢一致性丧失——当外周传入反馈已恢复而中枢疼痛感知仍持续时，两者间的认知-情感冲突加剧了焦虑。结论指出，短暂的可逆性外周神经压迫足以诱发独立于外周损伤状态的持续性慢性疼痛，这为疼痛中枢化假说提供了有力证据。ACI模型为探索急性疼痛向慢性转化的机制以及开发预防和逆转中枢化的靶向治疗策略提供了重要平台。
