《Frontiers in Pediatrics》：Clinical features of ROHHAD syndrome and treatment outcomes following rituximab therapy: a descriptive case series of Chinese children
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摘要专业翻译
目的： 本研究旨在描述中国儿童快速起病肥胖伴下丘脑功能障碍、低通气及自主神经调节异常（ROHHAD）综合征的临床表型及症状演变规律，并评估利妥昔单抗（rituximab）治疗在真实世界中的疗效。
方法： 研究人员回顾性分析了2010年至2025年
摘要专业翻译
目的： 本研究旨在描述中国儿童快速起病肥胖伴下丘脑功能障碍、低通气及自主神经调节异常（ROHHAD）综合征的临床表型及症状演变规律，并评估利妥昔单抗（rituximab）治疗在真实世界中的疗效。
方法： 研究人员回顾性分析了2010年至2025年间确诊为ROHHAD综合征的7例患儿的医疗记录。提取并采用描述性统计学方法分析了基线特征、核心症状、肿瘤状态及治疗反应等临床数据。
结果： 7例患者中，男性3例，女性4例。发病中位年龄为2.8岁（范围2.0–7.9岁），确诊中位年龄为3.8岁（范围3.5–8.5岁）。诊断延迟中位时间为1.2年（范围0.5–3.6年）。所有患者均表现出快速起病肥胖、下丘脑功能障碍和自主神经调节异常三联征。肥胖、下丘脑功能障碍和自主神经调节异常的中位发病年龄分别为3.2岁、3.1岁和3.4岁。神经精神异常普遍存在（7/7，100%），与体重增加同时出现或紧随其后发生。中枢性低通气见于5例患者（71.4%）。神经嵴源性肿瘤见于4例患者（57.1%）。心脏受累见于4例患者（57.1%），其中3例发展为严重心力衰竭。所有患者均有神经系统异常，其中2例伴有癫痫发作。4例患者检测了白细胞介素-6（IL-6）水平，其中2例升高。6例患者接受了一线免疫治疗（糖皮质激素/静脉注射免疫球蛋白），但反应不佳。3例患者接受利妥昔单抗治疗，均表现为一过性初期改善，但最终出现不可逆的疾病进展，其中1例死亡。总体预后较差：1例死亡，1例植物状态，其余5例疾病持续进展。
结论： ROHHAD综合征的临床表现具有高度异质性。神经精神异常可与快速起病肥胖同时或紧随其后出现。幼儿出现不明原因肥胖及神经精神异常时应高度警惕该综合征。此类患者应接受常规多学科监测。在接受利妥昔单抗治疗的3例患者中，临床反应多变且短暂，未观察到持续的长期改善。然而，由于样本量小且治疗方案异质性大，尚不能就利妥昔单抗的疗效得出确切结论。
论文解读
一、研究背景与问题
ROHHAD综合征（快速起病肥胖伴下丘脑功能障碍、低通气及自主神经调节异常）是一种罕见的儿童神经系统疾病，预后差，约半数患者合并神经嵴源性肿瘤（ROHHAD-NET）。该病诊断依赖一组特征性临床表现的集合。由于其早期症状隐匿、病程高度异质，临床实践中极易误诊或延迟诊断。近年来，学界日益关注该病临床症状谱系及其演变规律的研究。2024年Wang等人报道了16例中国患者，显示自主神经调节异常发生率达100%且表现多样，提示其具有核心诊断价值。在治疗方面，基于该病可能的自身免疫病因假说，利妥昔单抗等免疫调节治疗已被尝试应用。尽管个别病例报告提示利妥昔单抗具有短期或部分疗效，但其确切疗效及对长期预后的影响仍不明确。因此，本研究系统回顾了7例ROHHAD综合征患儿的临床数据，旨在精确刻画其临床表型及症状演变的时间顺序，并重点分析对利妥昔单抗治疗的差异性反应，为早期诊断和个体化治疗决策提供临床证据。
二、研究设计与方法
研究人员回顾性收集了2010年至2025年间两家医院儿科神经内科收治的7例确诊ROHHAD综合征患儿的病历资料。诊断标准采用Fava等人的主要/次要标准体系：明确ROHHAD需满足3项主要标准，或2项主要标准加2项次要标准；可能ROHHAD需满足1项主要标准加4项次要标准，或2项主要标准加1项次要标准。主要标准包括快速起病肥胖、中枢性低通气、神经嵴源性肿瘤；次要标准包括自主神经调节异常、内分泌病（高泌乳素血症、中枢性甲状腺功能减退、肾上腺功能不全等）、水盐平衡异常、斜视和行为障碍。研究排除了PHOX2B相关先天性中枢性低通气综合征、Prader-Willi综合征及其他结构性或遗传性下丘脑性肥胖。所有患者均接受脑部影像学检查以排除下丘脑-垂体区结构性病变，并在术前术后进行胸腹盆多期增强CT以评估神经嵴源性肿瘤。肺泡低通气通过夜间多导睡眠监测、脉搏血氧饱和度或夜间血气监测进行临床评估。研究人员制定了标准化临床数据收集表，涵盖基线人口学数据、各核心症状/体征的首现年龄及具体表现、免疫治疗和肿瘤切除等治疗的时间及方案细节，以及末次随访时的结局。采用描述性统计方法进行数据分析。
三、研究结果
3.1 基线特征与诊断延迟
7例患者中男性3例、女性4例。发病中位年龄2.8岁，初诊中位年龄3.2岁，确诊中位年龄3.8岁。个体诊断延迟范围为6至43个月，中位数为14个月。所有患者均表现出快速起病肥胖、下丘脑功能障碍和自主神经调节异常三联征。按诊断标准分类，6例符合明确ROHHAD，1例为不完整/非典型表型。初始症状分析显示，肥胖/食欲亢进是最常见的就诊表现（5例，71.4%），其次是神经精神异常（4例，57.1%）。值得注意的是，无一例患者以肥胖为主诉就诊，提示这一核心体征在早期容易被忽视。
3.2 核心临床特征
快速起病肥胖见于全部7例患者（100%），中位发病年龄3.2岁。下丘脑功能障碍同样为100%，中位发病年龄3.1岁，表现为多内分泌轴异常：食欲亢进（7/7，100%）、水电解质失衡（6/7，85.7%）、肾上腺轴异常（5/7，71.4%）、高泌乳素血症（4/7，57.1%）、生长激素轴异常（4/7，57.1%）、甲状腺功能障碍（3/7，42.9%）和中枢性性早熟（1/7，14.3%）。自主神经调节异常亦为100%，中位发病年龄3.4岁，最常见为体温调节障碍（6/7，85.7%），包括1例峰值体温达42℃者；心血管受累（5/7，71.4%）表现为窦性心动过速（>220次/分）至阵发性高血压不等；其他表现包括异常出汗（4/7）、胃肠动力障碍（3/7）、遗尿（2/7）和痛觉不敏感（1/7）。中枢性低通气见于5例（71.4%），中位发病年龄3.5岁，5例需要呼吸支持。
3.3 关键伴随特征
神经嵴源性肿瘤见于4例（57.1%），组织病理类型包括节细胞神经母细胞瘤和节细胞神经瘤，肿瘤诊断中位年龄3.4岁。神经精神异常见于全部7例（100%），中位发病年龄3.1岁，表现多样，包括情绪易激惹、攻击行为、社交退缩、语言倒退、反应迟钝、嗜睡、视幻觉和退化行为。
3.4 其他系统受累
心脏受累见于4例（57.1%），表现为左室收缩功能轻度降低伴大量心包积液、肥厚型心肌病合并心力衰竭（射血分数33%–43%）、心肌病伴严重心功能降低（射血分数31%）合并肺水肿，以及疾病后期出现心力衰竭（射血分数31%）。神经系统异常见于全部7例（100%），其中2例有明确癫痫发作。神经影像学表现异质：脑MRI显示白质病变伴双侧基底节异常信号、脑萎缩伴可逆性后部白质脑病综合征样改变、双侧脑室周围及后角T2高信号等；3例PET/CT均显示弥漫性脑代谢减低。脑电图记录于5例，其中3例表现为背景节律减慢或消失，3例慢波增多，3例有痫样放电。
3.5 炎症标志物
4例检测了血IL-6水平，其中2例升高（分别为25 pg/mL和高达100 pg/mL，正常值<6.4 pg/mL），另2例血清及脑脊液IL-6正常或血细胞因子检测无异常。
3.6 治疗反应与结局
6例（85.7%）接受了早期一线免疫抑制治疗（大剂量糖皮质激素冲击和/或静脉注射免疫球蛋白），但疗效不持久或仅为部分短暂改善。4例肿瘤患者均接受手术切除，其中1例术后发热间隔延长、神经精神异常减轻，但疾病最终进展并死亡；其余3例神经系统症状无缓解，持续进展。3例接受利妥昔单抗治疗：1例在病程约15个月时接受375 mg/m2每周1次共4剂治疗，前3个月行为异常和发热间隔出现短暂改善，此后疾病恢复进展，最终因心肺骤停死亡；1例在病程约18个月时接受750 mg/m2单剂治疗联合糖皮质激素，情绪不稳和夜间氧饱和度下降频率短暂改善，治疗后前3–4个月体重未增加，但12个月随访时神经精神异常和癫痫持续存在，认知无进展；1例在病程约7个月时接受375 mg/m2单剂治疗，情绪出现轻度短暂改善，但疾病持续进展，末次随访时存活但认知差。总体预后差：1例死亡，1例植物状态，其余5例疾病持续进展。
四、讨论与结论
讨论部分指出，本队列证实自主神经调节异常是该综合征不可或缺的核心组成部分，发生率100%。关于症状出现顺序，经典观点认为典型演变顺序为肥胖→自主神经调节异常→下丘脑功能障碍→低通气，但Wang等人提出修正序列为肥胖→神经精神异常→自主神经调节异常→下丘脑功能障碍→肿瘤→低通气。本队列中神经精神异常的中位发病年龄（3.1岁）与快速起病肥胖（3.2岁）几乎同时，而非严格遵循"肥胖先行"序列，提示两者可平行或紧密相继出现，部分患者甚至以行为异常为首发表现。这为早期诊断策略提供了重要线索：幼儿出现不明原因神经精神症状伴显著食欲亢进或体重增加时，应高度怀疑ROHHAD综合征。研究还扩展了对下丘脑功能障碍谱系的认识，水电解质失衡、肾上腺功能障碍和高泌乳素血症均很常见，提示确诊患者应进行全面的垂体-靶腺轴评估。多系统受累方面，心脏、神经和神经精神异常尤为突出，是影响预后和生活质量的关键因素，建议常规进行心脏超声和心功能监测。病因机制方面，近年证据支持自身免疫机制在发病中起核心作用，包括抗穹窿下器（SFO）抗体、抗ZSCAN1抗体及T细胞亚群异常等发现。利妥昔单抗疗效不佳的可能原因包括：ROHHAD涉及T细胞介导的细胞免疫异常而利妥昔单抗仅清除B细胞；鞘内自身抗体合成提示中枢神经系统本身是免疫攻击靶点，而利妥昔单抗作为大分子抗体难以有效透过血脑屏障；利妥昔单抗不能清除CD20阴性的长寿命浆细胞；以及下游炎症通路或不可逆的下丘脑和脑干神经元损伤可能导致疾病持续进展。肿瘤切除未能阻止疾病进展，与肿瘤作为自身免疫触发因素的假说一致——一旦免疫过程被激活，即使切除肿瘤，反应也可自我维持。
研究结论指出：本队列ROHHAD患者的临床表型与文献报道一致。自主神经调节异常常见且多样，但更重要的是，神经精神异常可与快速起病肥胖同时或紧随其后出现，值得临床关注。多系统受累（心脏、神经、神经精神）突出，需要多学科个体化管理策略。免疫机制研究揭示了抗ZSCAN1抗体和T细胞异常在发病中的重要作用。本队列中3例接受利妥昔单抗治疗的患者长期结局均不理想。然而，鉴于样本量小且治疗条件异质性大，利妥昔单抗的疗效需要在更大规模、标准化方案的研究中加以证实。未来研究应聚焦于探索基于免疫亚型分型的个体化治疗方案。
