《Frontiers in Immunology》：Efficacy and safety of sintilimab plus bevacizumab with or without transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma: a propensity score-matched retrospective cohort study
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本研究为单中心回顾性队列研究，旨在比较经动脉化疗栓塞术（TACE）联合信迪利单抗（sintilimab）与贝伐珠单抗（bevacizumab）的三联疗法相较于信迪利单抗联合贝伐珠单抗双药疗法在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中的疗效与安全性。研究纳入2021年
本研究为单中心回顾性队列研究，旨在比较经动脉化疗栓塞术（TACE）联合信迪利单抗（sintilimab）与贝伐珠单抗（bevacizumab）的三联疗法相较于信迪利单抗联合贝伐珠单抗双药疗法在不可切除肝细胞癌（uHCC）患者中的疗效与安全性。研究纳入2021年10月至2025年5月期间连续接受三联或双药治疗的uHCC患者，采用logistic回归进行倾向性评分匹配（PSM）（1:1最邻近匹配，卡钳值0.02倍标准差）。主要研究终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）及安全性。研究人员在匹配队列中开发了一项探索性PFS预后评分，并据此划分风险分层以进行假设生成分析。PSM后，每组纳入40例患者。三联疗法组的中位PFS显著长于双药治疗组（13.11个月对8.57个月；log-rank P=0.026）。中位OS均未达到（log-rank P=0.20）。三联疗法组的ORR（75.0%对60.0%；P=0.233）、DCR（95.0%对82.5%；P=0.154）及影像学降期率（17.5%对5.0%；P=0.154）数值上均高于双药治疗组。预后模型显示，低、中、高风险组的中位PFS分别为14.46个月、11.50个月和5.62个月（log-rank P<0.001）。风险分层后的HR估计值在中风险组数值上最低，但治疗与风险组间的正式交互作用无统计学意义（交互P=0.879）。三联疗法组的3–4级不良事件发生率数值上较高（37.5%对22.5%；P=0.222），未发生治疗相关死亡。结论：在PSM匹配后的uHCC患者中，TACE联合信迪利单抗-贝伐珠单抗与更长的PFS相关，且毒性总体可控，但3–4级不良事件发生率数值上较高。探索性风险分层分析为不同预后分层间潜在的治疗获益差异提供了假设。
# 信迪利单抗联合贝伐珠单抗加或不加TACE治疗不可切除肝细胞癌：倾向性评分匹配回顾性队列研究的系统解读
原发性肝癌位居全球癌症发病率第六位、癌症相关死亡率第三位，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）占原发性肝癌的75%–85%。超过半数HCC患者确诊时已处于中期或晚期，失去手术切除、肝移植或消融等根治性治疗机会，五年生存率仅约12.1%。对于晚期HCC，国际指南推荐全身系统治疗作为一线方案，但客观缓解率仍不理想。经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization, TACE）历来是中期不可切除肝细胞癌（unresectable HCC, uHCC）的标准局部治疗手段，近年亚洲指南已将其适应证扩展至晚期HCC。基于此，将TACE与靶向治疗和免疫检查点抑制剂联合应用成为改善uHCC疗效的重要方向。此外，联合方案作为转化治疗以促使肿瘤降期、争取根治性切除的机会也备受关注，但既往研究对TACE联合系统治疗的肿瘤应答和影像学降期证据仍有限。信迪利单抗（sintilimab）联合贝伐珠单抗（bevacizumab）在中国获批一线治疗HCC后广泛用于临床，然而部分患者疗效仍欠佳，进一步联合局部治疗可能带来额外获益。为此，研究人员开展本项单中心回顾性队列研究，直接比较TACE联合信迪利单抗和贝伐珠单抗（三联疗法）与信迪利单抗联合贝伐珠单抗（双药疗法）在uHCC患者中的疗效与安全性。
研究人员回顾性连续纳入郑州大学第一附属医院2021年10月至2025年5月期间接受三联或双药治疗的uHCC患者，经纳入排除标准筛选后，最终三联组40例、双药组84例。采用logistic回归计算倾向性评分，以基线BCLC分期作为唯一协变量进行1:1最邻近匹配（卡钳值0.02倍标准差），匹配后每组各保留40例。研究主要终点为无进展生存期（progression-free survival, PFS），次要终点包括客观缓解率（objective response rate, ORR）、疾病控制率（disease control rate, DCR）、至缓解时间（time to response, TTR）、缓解持续时间（duration of response, DOR）、总生存期（overall survival, OS）、影像学降期率及安全性。采用Kaplan-Meier法、log-rank检验、Cox回归和logistic回归进行统计分析，并基于多因素Cox回归中P≤0.10的变量构建探索性预后列线图，按线性预测值三分位数划分低、中、高风险组，使用Harrell C指数评估区分度，并通过似然比检验评估治疗与风险分层的交互作用。次要终点中，影像学降期定义为最佳影像学缓解评估时中国肝癌分期（China Liver Cancer Staging, CNLC）较基线降低至少一个分期类别。安全性按不良事件常用术语标准（CTCAE）5.0版分级。影像学评估采用双盲独立阅片，由两名高年资放射科医师分别评估，不一致时由第三名资深医师裁定。
主要研究结果显示，匹配后两组基线特征差异均无统计学意义。三联组中位TACE次数为2.0次（范围1.0–3.0），三联组接受信迪利单抗和贝伐珠单抗的周期数显著多于双药组（信迪利单抗中位13.0对8.0周期，P=0.011；贝伐珠单抗中位13.0对6.5周期，P<0.001）。
肿瘤应答与影像学降期方面，三联组的ORR数值高于双药组（75.0%对60.0%，P=0.233），DCR亦数值较高（95.0%对82.5%，P=0.154），但差异均未达到统计学意义。多因素logistic回归显示，肿瘤数目>3（OR=0.25，95%CI: 0.08–0.71，P=0.011）和甲胎蛋白≥400 ng/mL（OR=0.32，95%CI: 0.11–0.87，P=0.028）是ORR的独立负性预测因素。三联组影像学降期率为17.5%（7/40），双药组为5.0%（2/40），差异无统计学意义（P=0.154）。最佳影像学缓解分布亦无组间显著差异（P=0.086）。
生存结局方面，中位随访时间三联组为22.97个月，双药组为22.57个月（P=0.510）。三联组中位PFS显著长于双药组（13.11个月对8.57个月；log-rank P=0.026）。6、9、12个月PFS率分别为82.5%对67.5%（P=0.129）、65.0%对42.1%（P=0.043）、55.0%对26.3%（P=0.010）。中位OS两组均未达到（log-rank P=0.20）。在获得客观缓解的患者中，中位TTR分别为2.23个月对2.57个月（log-rank P=0.16），中位DOR为14.5个月对7.0个月（log-rank P=0.07）。应答者6个月DOR率三联组显著较高（86.7%对61.6%，P=0.043），12个月DOR率未达显著差异（56.1%对30.8%，P=0.066）。多因素Cox回归显示，肝外转移（HR=1.85，95%CI: 1.04–3.28，P=0.035）和肿瘤数目>3（HR=1.95，95%CI: 1.12–3.40，P=0.019）为PFS的独立不良预后因素。亚组分析中，三联疗法在整体匹配队列中与较低的进展风险相关（HR=0.57，95%CI: 0.35–0.94，P=0.028），多数亚组点估计亦倾向三联疗法。
预后模型与风险分层方面，将肝外转移、肿瘤数目>3和Child-Pugh B级纳入列线图，模型表观C指数为0.639，偏倚校正后C指数为0.622，区分度中等。按线性预测值三分位数划分风险组后，低、中、高风险组中位PFS分别为14.46个月、11.50个月和5.62个月（log-rank P<0.001）。风险分层分析中，三联相对于双药的HR在低、中、高风险组分别为0.63（P=0.216）、0.33（P=0.043）和0.54（P=0.215），中风险组HR数值最低，但治疗与风险分层交互作用无统计学意义（交互P=0.879），该结果仅视为假设生成，不能证明亚组特异性获益。
安全性方面，几乎所有患者均发生治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs），发生率三联组为100%，双药组为97.5%。3–4级TEAEs在三联组发生率数值较高（37.5%对22.5%，P=0.222），但差异无统计学意义。两组均未发生治疗相关死亡或因毒性停药。三联组血小板减少（77.5%对42.5%，P=0.003）和高血压（25.0%对0%，P=0.001）发生率显著高于双药组，其中高血压均为1–2级且可药物控制。1–2级淋巴细胞减少（72.5%对42.5%，P=0.012）和血小板减少（67.5%对27.5%，P<0.001）在三联组更常见。ALT升高、AST升高和低白蛋白血症亦在三联组更常见，但差异未达统计学意义。
讨论部分指出，本研究为少数直接比较TACE联合信迪利单抗-贝伐珠单抗与单纯信迪利单抗-贝伐珠单抗在uHCC患者中疗效与安全性的真实世界研究之一。TACE通过直接细胞毒性及缺血效应杀伤肿瘤，同时诱导免疫原性细胞死亡并释放肿瘤相关抗原，可能增强系统免疫应答；TACE所致肿瘤缺氧可上调VEGF，与贝伐珠单抗的抗血管生成机制形成生物学协同，并可能增强PD-1阻断的免疫刺激微环境。近期LEAP-012、EMERALD-1及CHANCE2005/CARES-005等随机试验支持将局部治疗与免疫检查点抑制剂及抗血管生成药物联合，但本研究纳入了更广泛的人群，并直接以双药系统治疗作为对照。三联组PFS获益时间模式提示TACE可能通过降低存活肿瘤负荷及调节抗肿瘤免疫而有助于持续疾病控制。影像学降期率数值较高，但未收集后续手术切除数据，无法判断降期是否转化为切除机会增加。探索性预后模型虽能区分不同风险组PFS，但变量选择、系数估计和风险组定义均基于同一有限数据集，存在过拟合可能，需独立外部验证。安全性方面，三联组3–4级TEAEs数值较高，血小板减少和高血压更常见，需谨慎解读。
研究结论：在PSM匹配后的uHCC患者中，TACE联合信迪利单抗和贝伐珠单抗相较于单纯信迪利单抗联合贝伐珠单抗，与更长的PFS和更高的缓解持久性相关，毒性总体可控，但3–4级TEAEs数值上更常见，安全性需谨慎解读。探索性预后评分为未来风险分层评估提供了假设，但模型在用于指导治疗选择前需经独立外部验证。这些结果支持在经适当选择的uHCC患者中进一步开展前瞻性研究，评估在信迪利单抗-贝伐珠单抗基础上加用TACE的临床价值。
