整合全外显子组测序与光学基因组图谱技术解析复杂神经发育障碍患儿1号染色体复杂结构重排及致病机制

《Molecular Cytogenetics》：Genetic study of a case of complex neurodevelopmental disorder using whole-exome sequencing combined with optical genome mapping

摘要

引言

复杂神经发育障碍的临床表型具有高度异质性。除单基因突变外，复杂的染色体结构变异也是此类疾病的重要原因。然而，一些复杂的结构变异可能无法通过常规遗传检测方法被检出，部分患者的分子病因尚未明确。本研究旨在整合多平台遗传检测技术，分析复杂染色体结构重排及其可能的致病性，为临床诊断治疗和遗传咨询提供信息支持。

方法

对一例家族中一名表现出语言运动发育迟缓、小头畸形和单一掌纹等多种异常表现的患儿及其父母分别进行染色体核型分析和全外显子组测序（WES）。此外，对该患儿进行了光学基因组图谱（OGM）分析，并对OGM获得的拷贝数变异区域进行了功能注释和基因互作图谱分析。基于家系验证和数据库检索，分析了突变的来源及基因型-表型关联。

结果

核型分析提示患儿可能存在涉及1号染色体1q24-q43区域的臂内倒位，而其父母核型均正常。WES未检出与患儿表型强相关的明确致病变异或可能致病变异。然而，检测到SYNE1、PEX2、COLQ和RBBP8基因的杂合变异，且均遗传自表型未受影响的父母。此外，WES拷贝数分析提示1q24.2-q25.1区域存在单拷贝缺失。OGM进一步揭示1号染色体长臂（1q）上存在约4.6 Mb的缺失，并伴有涉及断裂点重接的复杂重排。该de novo事件涵盖多个与神经系统发育、细胞代谢和细胞功能相关的基因。对缺失基因的功能富集和互作网络分析显示，大多数缺失基因集中于代谢调节、免疫相关过程、mRNA代谢和蛋白质合成等基本生命活动的功能分类中，呈现多通路和非特异性功能紊乱。

结论

本研究提示，在复杂神经发育障碍患儿中，单基因点突变可能无法完全解释其临床表现，复杂的染色体结构异常和拷贝数变异（CNV）可能是主要原因。整合WES和OGM技术可更准确地识别和解读复杂结构异常，提高遗传诊断水平，并为罕见神经发育障碍的机制研究提供支持。