深度学习筛选小檗碱通过NES-衰老通路重塑肝细胞功能治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝病

《Journal of Nanobiotechnology》：Deep-learning-predicted sinomenine ameliorates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by delaying cellular senescence via NES

　　

摘要

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的代谢性肝病，随着人口老龄化和肥胖率的上升，其疾病负担日益加重。现有治疗方法仅能部分纠正代谢紊乱，无法逆转肝细胞衰老或恢复肝功能。在此，我们构建了一个基于L1000转录组学数据的深度学习疗效预测系统（DLEPS），用于筛选生物活性化合物，并鉴定出天然生物碱小檗碱（Sino）为一种强效的MASLD调节剂。在机制层面，Sino通过抑制NF-κB的转录活性，从而下调NES的表达。NES被发现是连接NF-κB信号通路与肝细胞衰老之间的重要中间介质。NES表达降低与Smad3磷酸化水平下降及P53/P21通路激活减少相关，可延缓细胞衰老，抑制衰老相关分泌表型（SASP），并恢复线粒体的正常结构和代谢功能。为增强肝脏靶向递送，我们进一步构建了半乳糖-脂质膜包裹的小檗碱纳米颗粒（Gal-SiNPs），该制剂提高了肝脏蓄积量，并在相对较低的给药剂量下保持了治疗活性。综上所述，通过深度学习引导发现的小檗碱经NES-衰老通路重塑了肝细胞功能，其纳米靶向制剂在MASLD治疗中展现出良好的应用前景，值得进一步开展转化探索。

图形摘要

代谢功能障碍相关性脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的代谢性肝病，随着人口老龄化和肥胖率的上升，其疾病负担日益加重。现有治疗方法仅能部分纠正代谢紊乱，无法逆转肝细胞衰老或恢复肝功能。在此，我们构建了一个基于L1000转录组学数据的深度学习疗效预测系统（DLEPS），用于筛选生物活性化合物，并鉴定出天然生物碱小檗碱（Sino）为一种强效的MASLD调节剂。在机制层面，Sino通过抑制NF-κB的转录活性，从而下调NES的表达。NES被发现是连接NF-κB信号通路与肝细胞衰老之间的重要中间介质。NES表达降低与Smad3磷酸化水平下降及P53/P21通路激活减少相关，可延缓细胞衰老，抑制衰老相关分泌表型（SASP），并恢复线粒体的正常结构和代谢功能。为增强肝脏靶向递送，我们进一步构建了半乳糖-脂质膜包裹的小檗碱纳米颗粒（Gal-SiNPs），该制剂提高了肝脏蓄积量，并在相对较低的给药剂量下保持了治疗活性。综上所述，通过深度学习引导发现的小檗碱经NES-衰老通路重塑了肝细胞功能，其纳米靶向制剂在MASLD治疗中展现出良好的应用前景，值得进一步开展转化探索。

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