Vamotinib在Ph+白血病中的再评估：其是否真正符合第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的界定？

《Journal of Hematology & Oncology》：Exploring the potential of vamotinib in Ph+ leukemias: is it indeed a 3rd generation tyrosine kinase-inhibitor?

　　

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的发展显著改善了费城染色体阳性（Ph⁺）白血病的结局；然而，由BCR::ABL1激酶域（KD）突变介导的耐药仍是主要挑战。第三代TKIs ponatinib和asciminib可抑制包括看门人突变T315I在内的许多耐药突变，但其应用可能分别受血管毒性和新出现的耐药限制。复合突变（CMs），尤其是涉及T315I者，在晚期慢性髓性白血病（CML）和Ph⁺急性淋巴细胞白血病（ALL）中较常见，且单药使用已批准TKIs时大多难治。Vamotinib（原PF-114）是ponatinib的结构类似物，具有更窄的激酶抑制谱并避免血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制，其开发旨在保留广谱抗BCR::ABL1活性同时降低毒性。在此，研究人员在对应临床相关给药方案的药物浓度下，评估了vamotinib对一套全面BCR::ABL1 KD突变体的体外活性，并与1期试验的可用临床数据进行比较。研究结果表明，即使在对应最大耐受剂量（MTD）的有效平均血浆浓度下，vamotinib的耐药谱仍与表现良好的第二代TKI相当。值得注意的是，对T315I和若干P环（P-loop）突变的高水平耐药持续存在。突变阳性患者的临床反应与这些观察结果大体一致。总之，这些数据提示vamotinib可能不符合第三代TKI的分类标准，但可能在特定患者人群或合理联合策略中具有价值。

论文解读：酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了费城染色体阳性（Ph⁺）白血病的治疗结局，但BCR::ABL1激酶域（KD）突变导致的耐药仍是主要治疗难题。T315I看门人突变对第一代和第二代TKI耐药，推动了以ponatinib为代表第三代TKI的开发；ponatinib是首个可抑制全部单KD突变的TKI，但其广泛激酶抑制（包括VEGFR-2）与剂量依赖性血管毒性相关。复合突变（CMs），尤其含T315I者，在晚期慢性髓性白血病（CML）和Ph⁺急性淋巴细胞白血病（ALL）中相对常见，单药使用已批准TKI时高度耐药。研究人员此前提示，基于ponatinib的合理联合可在体外低至中等浓度克服部分耐药CMs，这支持评估具有互补疗效和安全性特征的其他药物。Vamotinib（原PF-114）为ponatinib结构类似物，通过更窄的激酶抑制谱和不抑制血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）来保留抗KD突变广谱活性并降低血管毒性；临床前研究提示其对包括T315I在内的若干单KD突变有活性，因而进入临床评估。近期1期试验中，51例至少失败一种第二代TKI或携带T315I的CML患者接受vamotinib 50–750 mg/day，最大耐受剂量（MTD）为600 mg/day，皮肤毒性为主要剂量限制性毒性；基于安全性-有效性平衡，300 mg/day被选用于正在进行的3期试验。该研究旨在通过体外突变面板和1期临床数据，判断vamotinib是否真正符合第三代TKI的特征。该论文发表于《Journal of Hematology》。

研究方法上，研究人员采用Ba/F3细胞（小鼠前B细胞系）表达野生型BCR::ABL1或KD突变体，检测vamotinib、imatinib、nilotinib、dasatinib、bosutinib、ponatinib和asciminib的50%抑制浓度（IC₅₀）；突变面板包括野生型、32个单KD突变和12个含T315I复合KD突变。依据已发表药代动力学数据计算不同给药方案的有效平均血浆浓度（Eff C_ave），按IC₅₀与Eff C_ave比较进行敏感、中度敏感和耐药分类。临床数据来自近期1期试验的51例CML患者（50–750 mg/day；MTD 600 mg/day；300 mg/day用于3期），其中32/51例携带KD突变，16例入组时T315I、3例治疗末出现T315I；并与体外结果比较。

研究结果包括两个小标题。其一，“体外BCR::ABL1 KD突变对不同TKI的敏感性反应”：通过Ba/F3细胞面板测定IC₅₀并与Eff C_ave比较，发现在300或400 mg/day对应有效平均浓度下，vamotinib耐药模式较imatinib弱但较已批准第二代TKI更广；在600 mg/day（MTD）对应浓度下耐药谱明显改善，但T315I、若干P环（P-loop）突变及含T315I的CMs仍耐药，提示即使最高临床可达浓度也存在实质耐药；鉴于vamotinib与ponatinib结构相似，该发现出乎预期。其二，“携带当前体外面板覆盖的BCR::ABL1 KD突变患者对vamotinib的临床反应”：通过将1期试验突变阳性患者与体外面板比较，32/51例有KD突变，28例的突变被体外面板覆盖；17例对该给药方案无反应（包括多数T315I患者），10例主要为血液学或细胞遗传学次要反应，仅1例达到主要分子学反应（MMR）；T315I患者反应短暂，据Turkina等报道持续2.8个月，多数治疗末仍可检测到该突变；8例治疗末出现新突变，18例原突变持续，仅3例治疗末未检测到突变。临床反应与体外数据大体一致，但存在差异，提示细胞数据外推至复杂患者存在局限，需进一步临床验证。

讨论部分总结：作者围绕突变特异性疗效验证的局限、3期研究排除对imatinib耐药的BCR::ABL1 KD突变患者、合理联合策略及儿科生长相关毒性评价展开。正在进行的3期研究虽限制突变特异性评估，但中期分析显示vamotinib在选定人群中优于imatinib，提示其对标准剂量imatinib反应欠佳且无耐药KD突变患者具有潜在治疗作用；若≤300 mg/day确认良好毒性，可考虑合理联合策略以增强疗效并减少毒性。生长迟缓可能与脱靶通路抑制有关，是多数TKI在儿童CML中的主要限制，asciminib目前似乎是唯一无此重要不良反应的药物，vamotinib较窄激酶抑制谱值得评估生长相关毒性，可能定义额外儿科应用空间。研究结论翻译为：总体而言，即使在对应MTD的有效平均浓度下，vamotinib的疗效特征似乎更接近表现良好的第二代TKI，而非通常以对T315I突变体活性定义的第三代药物。1期试验并非为评估突变特异性疗效而设计，非T315I突变患者数少，临床验证需适当设计的纳入突变患者试验；正在进行的3期研究排除对imatinib耐药的BCR::ABL1 KD突变患者，限制此类评估。不过中期分析显示vamotinib在选定人群中优于imatinib，提示其对标准剂量imatinib反应欠佳且无耐药KD突变患者具有潜在治疗作用；若≤300 mg/day确认良好毒性，可考虑合理联合策略以增强疗效并减少毒性；vamotinib较窄激酶抑制谱值得评估生长相关毒性，可能定义额外儿科应用空间。