整合性研究揭示结直肠癌中miR-183-3p对ESR1的靶向调控

《BMC Cancer》：Integrative analysis identifies miR-183-3p as a candidate ESR1 3′-UTR-binding microRNA in colorectal cancer

　　

摘要

背景

微小RNA-183-3p（miR-183-3p）在结直肠癌（CRC）中表达失调，但其下游靶标及生物学意义尚未被完全阐明。本研究采用整合性、假设生成框架，探讨了miR-183-3p与雌激素受体1（ESR1）之间的潜在关系。

方法

通过配对结直肠癌组织及邻近正常组织的小RNA测序，鉴定差异表达的miRNAs。采用探索性两样本孟德尔随机化（MR）分析，以循环miRNA表达数量性状位点和四项FinnGen结直肠癌相关终点为依据。候选靶标通过靶标预测、蛋白质-蛋白质相互作用分析、功能富集以及扩展的miRNA-靶标实验验证网络进行优先筛选。在独立的六对组织队列中评估miR-183-3p和ESR1的表达水平，并在TCGA-COAD和TCGA-READ中进行外部验证。通过HEK293T细胞双荧光素酶报告基因实验评估其与ESR1 3′-UTR的直接结合，并在TCGA队列中探索总生存期。

结果

miR-183-3p在结直肠癌组织中上调，而ESR1 mRNA下调。孟德尔随机化分析显示，遗传预测的循环miR-183-3p与结肠原位癌之间存在名义关联（IVW OR = 1.28，95% CI 1.02–1.60，P = 0.037），但该关联未通过FDR校正（校正后P = 0.074），亦未获得替代估计方法的支持。ESR1被优先列为候选靶标，扩展网络分析将miR-183-3p–ESR1相互作用置于更广泛的"多对多"调控架构中。在六例肿瘤样本中，miR-183-3p与ESR1 mRNA呈不显著负相关（Spearman ρ = ?0.829，P = 0.058）。在TCGA-COAD（n = 443，ρ = ?0.219，P < 0.001）和TCGA-READ（n = 160，ρ = ?0.279，P < 0.001）中复现了适度的负相关。miR-183-3p与ESR1 3′-UTR直接结合，并在HEK293T细胞中抑制报告基因活性。在所评估的TCGA队列中，成熟miR-183-3p和ESR1与总生存期均无显著关联。

结论

本研究结果支持miR-183-3p作为结直肠癌中ESR1 3′-UTR结合型miRNA的候选分子。然而，孟德尔随机化证据仍属探索性，miR-183-3p在结直肠癌细胞中对内源性ESR1的功能性抑制尚未经证实。

背景

微小RNA-183-3p（miR-183-3p）在结直肠癌（CRC）中表达失调，但其下游靶标及生物学意义尚未被完全阐明。本研究采用整合性、假设生成框架，探讨了miR-183-3p与雌激素受体1（ESR1）之间的潜在关系。

方法

通过配对结直肠癌组织及邻近正常组织的小RNA测序，鉴定差异表达的miRNAs。采用探索性两样本孟德尔随机化（MR）分析，以循环miRNA表达数量性状位点和四项FinnGen结直肠癌相关终点为依据。候选靶标通过靶标预测、蛋白质-蛋白质相互作用分析、功能富集以及扩展的miRNA-靶标实验验证网络进行优先筛选。在独立的六对组织队列中评估miR-183-3p和ESR1的表达水平，并在TCGA-COAD和TCGA-READ中进行外部验证。通过HEK293T细胞双荧光素酶报告基因实验评估其与ESR1 3′-UTR的直接结合，并在TCGA队列中探索总生存期。

结果

miR-183-3p在结直肠癌组织中上调，而ESR1 mRNA下调。孟德尔随机化分析显示，遗传预测的循环miR-183-3p与结肠原位癌之间存在名义关联（IVW OR = 1.28，95% CI 1.02–1.60，P = 0.037），但该关联未通过FDR校正（校正后P = 0.074），亦未获得替代估计方法的支持。ESR1被优先列为候选靶标，扩展网络分析将miR-183-3p–ESR1相互作用置于更广泛的"多对多"调控架构中。在六例肿瘤样本中，miR-183-3p与ESR1 mRNA呈不显著负相关（Spearman ρ = ?0.829，P = 0.058）。在TCGA-COAD（n = 443，ρ = ?0.219，P < 0.001）和TCGA-READ（n = 160，ρ = ?0.279，P < 0.001）中复现了适度的负相关。miR-183-3p与ESR1 3′-UTR直接结合，并在HEK293T细胞中抑制报告基因活性。中所评估的TCGA队列中，成熟miR-183-3p和ESR1与总生存期均无显著关联。

结论

本研究结果支持miR-183-3p作为结直肠癌中ESR1 3′-UTR结合型miRNA的候选分子。然而，孟德尔随机化证据仍属探索性，miR-183-3p在结直肠癌细胞中对内源性ESR1的功能性抑制尚未经证实。