《Advances in Therapy》：Sirolimus and Immunoglobulin Replacement Therapy in Patients with Activated Phosphoinositide 3-Kinase Delta Syndrome (APDS): A Systematic Literature Review
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摘要
引言
激活的磷酸肌醇3-激酶δ综合征（activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS）是一种与免疫缺陷和免疫失调相关的超罕见疾病。治疗可能包括西罗莫司和免疫球蛋白替代治疗（immunogl
摘要
引言
激活的磷酸肌醇3-激酶δ综合征（activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS）是一种与免疫缺陷和免疫失调相关的超罕见疾病。治疗可能包括西罗莫司和免疫球蛋白替代治疗（immunoglobulin replacement therapy, IRT）；两者在美国均未专门获批用于APDS。本系统文献综述评估了西罗莫司和IRT在APDS患者中的有效性和安全性。
方法
检索了MEDLINE、Embase和Cochrane Library数据库，检索时间截至2025年7月，并辅以灰色文献和参考文献检索。符合条件的记录报告了接受西罗莫司和/或IRT治疗的APDS患者的治疗结局。进行了质量评估；对研究结果进行了叙述性综合。
结果
共纳入79篇记录（82篇出版物）：69篇病例报告（涉及103例患者）、8项回顾性队列研究和2个病例系列，描述了136种治疗方案。未发现前瞻性研究。证据以病例报告为主（占记录的87.3%），评估质量为低至中等。大多数记录未包含治疗前后数据、对照组或明确定义的结局。感染是最常报告的结局（44篇记录），队列研究中报告59.5%的患者改善，病例报告中50.0%的治疗方案改善，但改善很少被定义。淋巴增殖结局（35篇记录）显示，队列研究中35.7%–43.8%的患者和病例报告中50.0%的治疗方案未见改善，尽管改善定义及治疗前后数据有限。12.9%的患者进展至造血干细胞移植。在队列研究中，所有接受西罗莫司治疗的患者中，19.2%–25.0%报告了肾/肝毒性，25.0%–34.6%的患者因任何原因停药。
结论
尽管记录数量众多，但根据已发表的APDS文献（主要由低至中等质量的病例报告组成），无法可靠量化西罗莫司和IRT的有效性。需要方法学上更严谨的研究来为这些疗法在APDS中的治疗策略提供依据。
主体内容总结
引言
激活的磷酸肌醇3-激酶δ综合征（activated phosphoinositide 3-kinase delta syndrome, APDS）是一种超罕见的先天性免疫错误（inborn error of immunity, IEI），由编码磷酸肌醇3-激酶δ（PI3Kδ）亚基的基因变异引起。APDS 1型（APDS1）由磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基δ（PIK3CD）杂合功能获得性变异导致，APDS 2型（APDS2）则由磷酸肌醇3-激酶调控亚基1（PIK3R1）杂合功能丧失性变异引起。这些变异导致PI3Kδ过度活化，引起哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin, mTOR）信号增强和叉头盒蛋白O（forkhead box O, FOXO）介导的转录减少，驱动B细胞和T细胞失调。2023年，leniolisib（一种PI3Kδ抑制剂）获批用于治疗≥12岁APDS患者；截至2026年9月，leniolisib是美国食品药品监督管理局（FDA）唯一批准治疗APDS的疗法。西罗莫司和免疫球蛋白替代治疗（immunoglobulin replacement therapy, IRT）是常用于管理APDS的两种疗法，但均未专门获批用于APDS，也未解决潜在的PI3Kδ过度活化问题。本系统文献综述（systematic literature review, SLR）旨在评估西罗莫司和/或IRT在APDS中的有效性和安全性证据基础，以及现有文献的质量。
方法
本SLR依据Cochrane手册方法学原则实施，并按照PRISMA 2020声明进行报告。
检索策略
原始检索策略于2021年11月执行，随后于2023年5月、2024年11月和2025年7月更新。检索了MEDLINE（via Ovid）、Embase（via Ovid）和Cochrane Library数据库，时间从建库至2025年7月，无语言和发表年份限制。灰色文献检索包括相关会议论文集和临床试验注册库；并手工检索了参考文献。
研究合格标准
研究根据人群、干预、对照、结局、研究设计和时点（PICOS-T）框架选择。合格人群包括经临床或基因确诊的APDS1或APDS2患者。合格干预为西罗莫司或IRT单药治疗或与任何伴随药物联合使用；排除在造血干细胞移植（HSCT）或手术后评估上述药物，或作为leniolisib的伴随或后续治疗的研究。合格结局包括感染、淋巴增殖并发症、自身免疫性血细胞减少、胃肠道（GI）表现、肺部疾病、恶性肿瘤、免疫球蛋白（Ig）水平、死亡率、安全性和耐受性、住院和患者生活质量（QoL）。
研究选择与数据提取
所有通过电子和灰色文献检索获得的记录均去重，并根据PICOS-T标准进行筛选。会议摘要与全文出版物交叉核对以识别伴随出版物并尽量减少重复计数。标题和摘要筛选由两名评审员独立进行；分歧通过共识或第三方评审解决。数据由两名评审员独立提取。
质量评估
回顾性队列研究使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle Ottawa Scale, NOS）进行评估，满分9分。病例报告和病例系列分别使用乔安娜·布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）检查表进行评估。0–3分为低质量，4–6分为中等质量，≥7分为高质量。会议摘要因方法学细节不足未纳入正式质量评估。
数据综合与报告
按结局对SLR结果进行定性总结；回顾性队列研究和病例系列的结果合并报告，病例报告单独报告。队列研究和病例系列的结果以出现结局的患者比例表示，分母为接受特定治疗方案的患者总数。治疗方案定义为IRT单药、IRT联合治疗、西罗莫司单药和西罗莫司联合治疗。病例报告在方案层面而非患者层面进行分析，因为患者可能随疾病进展接受多种治疗。进展至HSCT、手术、leniolisib、恶性肿瘤和死亡率在患者层面报告。
伦理批准
本研究基于既往已发表的临床试验，未涉及任何由作者进行的人类参与者或动物新研究。
结果
研究选择
从2024年11月检索的295条去重记录中，16条进入全文审查。从2025年7月检索的123条去重记录中，13条进入全文审查。全文审查还包括原始SLR和2023年5月更新中的159条记录。最终共188条记录在全文审查阶段接受合格性筛选，排除106条，最终纳入79篇报告（82篇出版物）。
研究与患者特征
79篇纳入记录中，69篇（87.3%）为病例报告出版物，描述103例个体患者；8篇（10.1%）为回顾性队列研究；2篇（2.5%）为病例系列；未发现前瞻性或随机临床试验。队列研究和病例系列纳入3至48例患者，均为非比较性设计。三项研究提供了有限的比较分析（未调整）：西罗莫司联合治疗 vs. 糖皮质激素的初始B细胞和自然杀伤（NK）细胞水平；接受IRT单药或联合治疗 vs. 未接受IRT患者的感染；接受基于西罗莫司方案 vs. 基于IRT方案的感染。队列研究患者主要为男性，中位年龄7–10.5岁。病例报告中57.6%为女性，中位年龄13岁（范围0.8–60.0岁）。
治疗方案
共识别出136种IRT和西罗莫司治疗方案：69篇病例报告出版物中124种方案，8项队列研究和2个病例系列中12种方案。IRT和西罗莫司联合方案最常见（分别占27.9%和27.2%），其次为IRT单药治疗（25.7%）、西罗莫司单药治疗（15.4%）和其他（3.7%）。联合方案中，IRT最常与抗生素预防（75.0%）和糖皮质激素（32.5%）联用，而西罗莫司最常与IRT（87.5%）和抗生素预防（45.0%）联用。
质量评估
8项队列研究中，25.0%为会议摘要无法评估，12.5%为中等质量，62.5%为低质量。69篇病例报告中，36.2%为会议摘要无法评估，62.3%为低或中等质量。2个病例系列均被评为低质量。仅30.0%的队列和病例系列研究以及24.6%的病例报告包含治疗前后数据。30.0%的队列和病例系列研究报告了与对照比较的结局；没有队列或病例系列研究使用预设客观标准明确定义所有临床结局，仅11.6%的病例报告做到了这一点。
研究结局
感染
7项队列和病例系列研究报告了感染结局。超过一半的研究报告了感染改善或消退，但未量化改善患者数量。大多数研究未报告治疗前后数据，也未与对照组比较。一项接受IRT单药治疗1年的6例患者病例系列中，33.3%的患者呼吸道感染（RTIs）数量较基线大幅减少。一项36例患者接受IRT单药或联合治疗的队列中，63.9%的患者感染并发症部分缓解，但未定义部分缓解。另一项队列中，43.8%的患者接受西罗莫司治疗中位3年后仍发生RTIs，68.8%出现EB病毒血症。病例报告中，感染结局涉及56种方案，96.4%未报告治疗前后数据，96.4%未明确定义所有感染结局。32.1%的方案无改善，50.0%改善，17.9%消退。西罗莫司单药方案中66.7%无改善，IRT单药方案中52.9%无改善，而IRT联合方案中62.5%改善。多数感染改善发生在IRT或西罗莫司联合抗菌药物预防的情况下。
淋巴增殖
5项队列研究评估了西罗莫司对淋巴增殖结局的影响。80.0%未报告治疗前后数据，没有研究明确定义结局或与对照比较。两项提供定量数据的队列研究显示，43.2%的患者淋巴结病无改善，35.7%的患者脾肿大无改善；另一项队列中43.8%的患者淋巴结病或肝脾肿大无改善。病例报告中，淋巴增殖结局涉及42种方案，95.2%未报告治疗前后数据，76.2%无明确定义结局。淋巴结病数据来自36种方案，50.0%无改善，44.4%改善，5.6%消退。西罗莫司基础方案在60.0%–75.0%的方案中显示改善，而IRT基础方案改善率为14.3%–40.0%，无消退报告。脾肿大和肝肿大数据来自21种方案，47.6%无改善，42.9%改善，9.5%消退。
进展至造血干细胞移植
两项队列研究或病例系列报告了进展至HSCT：一项接受西罗莫司治疗的16例患者队列中，6.3%成功进行HSCT；一项接受IRT单药治疗的6例患者病例系列中，66.7%进行了HSCT。病例报告中，15.5%的所有患者进展至HSCT；接受IRT治疗的患者中11.8%进展，接受西罗莫司治疗的患者中19.2%进展。
自身免疫性血细胞减少
三项队列研究评估了西罗莫司对自身免疫性血细胞减少的影响，结果不一致。一项研究中50.0%无改善，40.0%消退；另一项研究中11.1%无改善，55.6%消退；第三项研究中43.8%无改善。没有研究明确定义结局或报告治疗前后数据。未发现IRT与自身免疫性血细胞减少的队列或病例系列数据。病例报告中，自身免疫性血细胞减少数据来自18种方案，77.8%无改善，22.2%恶化，33.3%在维持治疗应答1个月至2年后复发。
自身免疫性胃肠道表现
两项队列研究评估了西罗莫司对自身免疫性肠病的影响。一项研究中53.8%无改善，30.8%消退；另一项研究中54.5%无改善，45.5%部分改善，但部分改善可能反映伴随的美沙拉嗪使用。一项队列研究报告溃疡性结肠炎中60.0%无改善，20.0%改善，20.0%消退。未发现IRT与自身免疫性胃肠道表现的队列或病例系列数据。仅一篇病例报告描述了在接受IRT联合治疗期间发生克罗恩病。
生物标志物
一项回顾性队列研究显示，西罗莫司治疗中位3年后，56.3%的患者IgG仍超出正常范围，87.5%的患者IgM升高，66.7%初始B细胞计数异常，75.0% NK细胞计数升高，但无基线或纵向数据。一个3例患者的病例系列中，西罗莫司单药治疗使33.3%的患者NK细胞数量增加，100%的患者细胞毒性功能障碍改善。病例报告中，IgG和IgM水平正常化分别见于26.7%和30.8%的方案。西罗莫司和IRT单药均未能使所有报告病例的Ig水平正常化。
慢性肺病
两项队列研究提供了西罗莫司的慢性肺病数据，均未报告治疗前后数据、对照或明确定义结局。一项研究中71.4%的患者慢性肺病无改善，21.4%消退。另一项研究中31.2%的患者支气管扩张持续存在，其余68.8%治疗效果未明确。未发现IRT与肺病的队列或病例系列数据。病例报告中，支气管扩张数据来自10种方案，80.0%无改善，20.0%恶化，无完全消退报告。
其他结局
恶性肿瘤证据限于一项队列研究报告1例患者（3.8%）发生淋巴瘤，需中断西罗莫司治疗。病例报告中7.8%的患者发生淋巴瘤，最常见亚型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。两项队列研究报告死亡率12.5%–13.9%，死因包括肠穿孔和呼吸衰竭。病例报告中5.8%的患者死亡。8.7%的病例报告患者接受了手术。9.7%的病例报告患者在IRT或西罗莫司治疗后启动了leniolisib。
安全性和耐受性
两项有安全性数据的队列研究中，19.2%–25.0%的患者出现归因于西罗莫司的肾和/或肝毒性。一项队列中19.2%的患者中断西罗莫司治疗，34.6%停药，原因包括缺乏有效性、严重头痛、厌食、肾毒性、不依从和参加PI3Kδ抑制剂试验。另一项队列中25.0%的患者因肾损害停用西罗莫司。病例报告中，8.1%的方案报告治疗中断或停药，原因包括感染易感性增加、严重口疮性口炎、高血压和中性粒细胞减少。
讨论
本SLR综合了已发表的关于西罗莫司和IRT在APDS患者中使用的证据。尽管多次检索迭代，支持西罗莫司和/或IRT在APDS中有效性的高质量证据有限。病例报告占纳入记录的87.3%，且多数为低至中等质量。未发现随机对照或前瞻性干预研究。超过三分之一的记录为未同行评审的会议摘要。尽管存在方法学局限，仍可得出一些谨慎观察：感染并发症在治疗下仍然突出，但部分记录显示改善；IRT可能减轻部分患者的低丙种球蛋白血症后果，但并不能统一地使感染风险正常化。西罗莫司治疗方案与部分免疫表现（尤其是淋巴增殖和自身免疫性血细胞减少）的改善相关，但结果异质性大且记录不完整。“改善”的定义很少标准化，客观缓解标准很少报告。许多报告中的患者同时接受西罗莫司与IRT及其他伴随治疗，因此难以将临床获益单独归因于西罗莫司。没有患者报告结局或健康相关生活质量（HRQoL）测量。疾病进展至HSCT、手术或leniolisib的描述表明，对部分个体而言，西罗莫司和/或IRT可能无法提供持久疾病控制。证据质量的总体确定性受限于原始证据质量：病例报告和会议摘要占主导，结局多为定性描述，缺乏标准化定义、验证量表和一致随访间隔，治疗前后数据有限，比较数据仅来自三项研究的小型亚组分析。发表偏倚很可能存在。此外，伴随用药的影响无法区分：75.0%的IRT联合方案包含抗生素治疗，87.5%的西罗莫司联合方案包含IRT。APDS特异性证据有限可能部分反映了历史依赖从更广泛的原发性免疫缺陷人群（尤其是常见变异型免疫缺陷病[CVID]）外推的治疗方法，这些方法先于2013年APDS的分子特征描述。西罗莫司通过抑制mTOR发挥作用，但mTOR是多种生长因子和营养感应输入下游的广泛表达信号通路，系统性mTOR抑制并非针对APDS的潜在分子缺陷，这种缺乏通路特异性可能导致西罗莫司观察到的临床效果和毒性变异。随着leniolisib的获批，APDS的治疗格局已经演变。在随机3期试验中，leniolisib达到了共同主要终点，显示淋巴结病显著改善和初始B细胞百分比显著增加，并在扩展研究中持续长达6年，耐受性普遍良好。新兴证据支持靶向治疗在免疫失调中的潜在作用，但靶向治疗并不消除个体化管理和持续监测的需求。恶性肿瘤（特别是淋巴瘤）是APDS疾病负担的重要组成部分。区分淋巴瘤与淋巴增殖在诊断上具有挑战性，最近对IEI相关淋巴增殖性疾病患者的组织病理学重新评估显示，一些最初诊断为淋巴瘤的病变后来被重新分类为反应性、非肿瘤性淋巴增殖病变。最近证据也反映了对超越传统临床表现的结局的关注增加。尽管本SLR未发现IRT或西罗莫司的患者报告HRQoL测量，但一项近期APDS特异性效用研究显示，多种并发表现的疾病负担增加与HRQoL显著恶化相关。
结论
尽管本SLR识别了大量已发表记录，但无法从这些报告中可靠量化西罗莫司和IRT对APDS的有效性。鉴于报告中的重大局限和可用证据的低质量，无论效应方向如何，对结果的解读都应谨慎。需要方法学上更严谨且系统收集的数据，为西罗莫司和IRT在APDS中的治疗选择及长期管理策略提供决策依据。
