《Blood Research》：Danicopan add-on therapy for extravascular hemolysis in a patient with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria receiving ravulizumab
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阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种以补体介导的溶血为特征的罕见获得性造血干细胞疾病。尽管C5抑制剂能有效控制血管内溶血，部分患者仍因上游C3沉积而出现具有临床意义的血管外溶血（ext
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种以补体介导的溶血为特征的罕见获得性造血干细胞疾病。尽管C5抑制剂能有效控制血管内溶血，部分患者仍因上游C3沉积而出现具有临床意义的血管外溶血（extravascular hemolysis，EVH）。本研究报告一例56岁女性患者，于2019年确诊PNH，间断接受输血治疗。2024年10月患者出现进行性肾功能不全，PNH克隆大小为95.72%。2025年3月启动雷武利珠单抗（ravulizumab）治疗。尽管乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平在雷武利珠单抗治疗后恢复正常，但治疗6个月后血红蛋白（hemoglobin，Hb）水平仍低于10 g/dL，伴显著网织红细胞增多及持续输血依赖。2025年11月加用因子D抑制剂丹可他潘（danicopan）后，Hb水平升至10 g/dL以上，网织红细胞计数逐渐下降，输血依赖减少。本病例表明，在C5抑制剂治疗基础上加用丹可他潘可减轻残余EVH并改善PNH患者的贫血状态。
论文解读：丹可他潘联合雷武利珠单抗改善阵发性睡眠性血红蛋白尿症残余血管外溶血的个案报告
一、研究背景与问题
阵发性睡眠性血红蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一种罕见的获得性造血干细胞克隆性疾病，其病理基础为PIGA基因体细胞突变导致糖基磷脂酰肌醇（glycosylphosphatidylinositol，GPI）锚定蛋白缺失，包括CD55和CD59。CD55通过 destabilizing C3 convertase 调节补体活化，而CD59则抑制膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC；C5b-9）的形成。上述补体调节蛋白的缺失使红细胞对补体介导的损伤高度敏感，导致持续性血管内溶血、慢性溶血性贫血、血红蛋白尿、疲劳及血栓并发症。
C5抑制剂（包括依库珠单抗和长效制剂雷武利珠单抗）可有效阻断末端补体通路，减少血管内溶血和血栓形成，降低输血依赖，并改善器官功能和生活质量。然而，C5抑制剂仅阻断末端补体通路，并不能阻止上游C3b介导的调理作用。肝脾巨噬细胞可清除被C3b调理的红细胞，从而引起血管外溶血（extravascular hemolysis，EVH）。因此，部分接受C5抑制剂治疗的患者贫血仍不能完全缓解，并持续存在输血需求。
为克服这一局限，近端补体抑制剂应运而生。丹可他潘（danicopan）是一种口服、选择性、可逆的因子D抑制剂，可阻断替代通路C3转化酶的形成，从而减少C3活化和C3b介导的调理作用。基于关键的III期ALPHA试验结果，丹可他潘被批准作为C5抑制剂治疗下仍存在显著EVH的PNH患者的附加治疗。然而，丹可他潘在真实世界中的临床经验仍有限，尤其是在韩国。本文报告一例在雷武利珠单抗治疗期间存在持续性EVH、加用丹可他潘后获得血液学改善的PNH患者，为丹可他潘联合C5抑制剂治疗PNH提供了早期真实世界证据。
二、研究设计与主要技术方法
本研究为单病例报告，研究对象为一名56岁韩国女性PNH患者。该患者于2019年在常规筛查中发现贫血后确诊PNH，初始实验室检查显示血红蛋白（hemoglobin，Hb）8.3 g/dL、网织红细胞计数17.09%、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）2,368 U/L，直接和间接抗球蛋白试验阴性，骨髓检查显示正幼红细胞性红细胞增生，PNH克隆分析确诊。患者既往有高血压病史及2017年脑出血病史，确诊后接受间断输血治疗。
2024年10月患者出现进行性肾功能不全。2025年2月实验室检查显示Hb 5.8 g/dL、LDH 2,126 U/L、血尿素氮43 mg/dL、肌酐1.90 mg/dL，肾脏磁共振成像证实肾含铁血黄素沉着症。免疫荧光流式细胞术显示粒细胞PNH克隆大小为95.72%（II型95.71%，III型0.01%）。启动雷武利珠单抗前患者接受了脑膜炎球菌疫苗接种。雷武利珠单抗于2025年3月开始，首剂2,400 mg，约2周后给予第二剂2,400 mg，此后每8周给予3,000 mg维持剂量。因输血性铁过载（血清铁蛋白1,307 ng/mL、肝酶升高），患者于2025年3月19日至12月3日接受地拉罗司（deferasirox）720 mg治疗。加用丹可他潘前患者接受了肺炎球菌和b型流感嗜血杆菌疫苗接种，丹可他潘以150 mg每日三次的剂量于2025年11月启动。
三、研究结果
雷武利珠单抗治疗期间持续存在贫血和输血依赖。 尽管雷武利珠单抗治疗后LDH水平恢复正常，但Hb水平仍低于10 g/dL，伴显著网织红细胞增多，治疗6个月以上期间需要6次间断输血。PNH克隆大小仍高达97.25%，直接抗球蛋白试验IgG阳性。尽管血管内溶血得到充分控制，但持续性贫血、网织红细胞增多和输血需求提示存在残余C3介导的EVH。
加用丹可他潘后血液学参数改善。 加用丹可他潘后，Hb水平升至10 g/dL以上，网织红细胞计数逐渐下降。随访期间一次Hb短暂降至10 g/dL以下归因于药物依从性不佳。患者治疗期间临床状态稳定，继续门诊随访，未报告治疗相关不良事件（如头痛、发热或丙氨酸氨基转移酶升高），肾功能亦保持稳定。
四、讨论与结论
本病例描述了一例PNH患者尽管接受雷武利珠单抗治疗仍存在持续性EVH。虽然雷武利珠单抗使LDH水平恢复正常，但网织红细胞增多和输血需求持续存在。加用丹可他潘后，贫血和输血依赖得到改善。上述发现提示，近端补体抑制可解决C5抑制剂治疗期间持续存在的残余EVH，附加丹可他潘治疗可能改善特定PNH患者的贫血控制和生活质量。
丹可他潘附加治疗已发表的临床经验仍有限，尤其在韩国。本报告为丹可他潘联合雷武利珠单抗在韩国患者中的有效性提供了早期真实世界证据。然而，研究结果受限于单病例设计。此外，直接抗球蛋白试验IgG阳性提示可能并存IgG介导的血管外溶血成分，这可能部分解释了近端补体抑制反应不完全的原因。除丹可他潘外，C3、因子B和因子D抑制剂以及其他C5抑制剂正在扩展PNH的治疗选择。本病例支持个体化补体靶向治疗在改善PNH患者临床结局中的潜在作用。
