《Breast Cancer Research and Treatment》：Circulating tumor cells in lobular versus ductal metastatic breast cancer
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目的：浸润性小叶癌(ILC)约占所有浸润性乳腺癌组织学类型的10%。ILC较浸润性导管癌预后更差。循环肿瘤细胞(CTCs)在转移性乳腺癌(mBC)中通常升高，且CTC水平升高与乳腺癌预后不良相关。研究人员在两个患者队列中探讨了ILC的CTC发生率。
方法：使用
目的：浸润性小叶癌(ILC)约占所有浸润性乳腺癌组织学类型的10%。ILC较浸润性导管癌预后更差。循环肿瘤细胞(CTCs)在转移性乳腺癌(mBC)中通常升高，且CTC水平升高与乳腺癌预后不良相关。研究人员在两个患者队列中探讨了ILC的CTC发生率。
方法：使用EMERSE搜索引擎从密歇根大学的电子病历中识别数据，通过CellSearch?系统评估mBC患者的CTC水平。研究结果在一个独立的mBC患者队列中得到验证，该队列中的患者参与了CTC分析的研究方案。
结果：在EMERSE队列的218例患者中，38例(17%)、29例(13%)和151例(69%)分别为小叶型、混合型和导管型mBC亚型。总体而言，101/218(46%)患者CTC升高(≥5/7.5 ml全血)。在该队列中，ILC患者CTC升高的可能性更大(28/38; 74%)，而混合型(14/29; 48%)或导管型(59/151; 39%)mBC患者较低(p=0.001)。在多变量回归中，ILC患者CTC升高的可能性是导管型mBC患者的七倍。这些数据在研究队列中的146例独立mBC患者中得到验证。小叶型、混合型和导管型mBC患者中检测到CTC升高的比例分别为79%、31%和36%。
结论：与导管型mBC相比，小叶型mBC患者的CTC更常升高，且升高幅度往往更大。混合型导管-小叶形态的CTC水平在数值上更接近导管型mBC。
研究背景：浸润性乳腺癌中约95%为导管癌（约80%）、小叶癌（约10%）或混合型导管/小叶癌（约5%）。浸润性小叶癌（ILC）几乎总是雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性。过去数十年多数研究认为ER阳性ILC与浸润性导管癌（IDC）预后相同，治疗策略也基本一致。然而近期研究表明，尽管ILC激素受体谱相对有利，早期ILC在逐期比较中仍较IDC长期预后更差，且对化疗的敏感性较低，表现为新辅助治疗后较低的病理完全缓解率。ILC虽高度内分泌反应性，但新证据提示对不同内分泌药物的反应存在差异，芳香化酶抑制剂较他莫昔芬可能获益更大。此外，ILC的转移模式与IDC明显不同，倾向于转移至间皮表面和管腔内表面等不常见部位，提示其具有独特的转移生物学。液体活检如循环肿瘤细胞（CTC）可克服组织活检在连续监测肿瘤标志物方面的局限性。CellSearch?系统基于抗EpCAM捕获CTC，是应用最广泛的CTC鉴定、计数和表征方法，其CTC水平在转移性乳腺癌（mBC）中具有高度预后价值。既往部分研究提示小叶型较导管型mBC有更高的CTC发生率及计数，但证据仍有限。因此，研究人员利用本机构两个mBC数据集，探讨真实世界中不同组织学亚型mBC患者的CTC水平。
研究方法概述：研究包括两个队列。第一为临床队列，通过EMERSE搜索引擎从密歇根大学电子病历中筛选2005年8月至2019年6月接受临床CellSearch? CTC检测的mBC患者，最终218例具有信息性CTC时间点（一线治疗开始前基线或进展后1周内）。第二为研究队列，来自MI-CTC-ONCOSEQ方案，包含146例独立mBC患者，血样由研究实验室处理并同样采用CellSearch?系统富集CTC。统计方法包括描述性统计、卡方检验、多变量逻辑回归、Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验。病理组织学依据标准病理学标准判定，不符合ER阳性/HER2阴性的ILC病例均在密歇根大学重新评估和染色。
研究结果：1. 临床队列患者人群：EMERSE检索确定400例mBC患者，294例符合纳入标准，其中218例（55%）在信息性时间点有CTC结果。亚型分布为小叶型38例（17%）、混合型29例（13%）、导管型151例（69%）。小叶型患者ER阳性率为92%，混合型为79%，导管型为70%；HER2阳性率分别为0、17%和19%。骨转移和肝转移比例：小叶型82%和18%，混合型83%和45%，导管型66%和38%。中位随访136个月，ER阳性小叶mBC患者首次转移后中位总生存期为36.9个月（95%置信区间[CI] 25.0-57.5），导管型为43.3个月（95% CI 36.6-57.5），差异接近统计学显著（风险比[HR] 1.52，95% CI 0.99-2.34，p=0.054）。2. 转移性小叶乳腺癌患者的CTC计数：临床队列中总体101/218（46%）患者CTC升高（≥5/7.5 ml全血）。小叶型mBC患者CTC升高比例达74%（28/38），显著高于混合型（48%，14/29）和导管型（39%，59/151），p=0.001。中位CTC计数方面，小叶型为24个/患者，混合型为4个，导管型为2个。极高CTC水平（≥26/7.5 ml）的比例在小叶型为50%，显著高于混合型（24%）和导管型（17%），p<0.001。在CTC升高的患者中，小叶型中位CTC为32个，混合型为25个，导管型为24个。多变量逻辑回归显示，小叶型mBC患者CTC升高的几率是导管型mBC患者的七倍以上。研究队列验证中，146例患者的分析结果与临床队列一致：小叶型、混合型和导管型mBC的CTC升高比例分别为79%、31%和36%，小叶型显著高于混合型（p=0.02）和导管型（p=0.002）。
讨论总结：两个独立队列一致表明，与导管型mBC相比，小叶型mBC患者更常出现CTC升高，且升高幅度往往更大（中位32 vs 24个细胞/患者）。这与部分既往研究一致，但也有其他研究未发现此差异。临床队列中观察到ER阳性小叶型mBC患者总生存期较导管型短，接近统计学显著，支持小叶癌预后相对更差的观点。讨论还提及循环游离肿瘤DNA（ctDNA）作为液体活检的补充价值。有研究表明ctDNA在mBC中检出率可能高于CTC，而CTC的优势在于可进行表型分析，例如连续检测ER、HER2、Bcl2、Ki67、M30和PD-L1等标志物。ctDNA则可检测基因异常，如ESR1突变、CDH1异常等。不同研究对ILC与IDC基因突变谱有不同发现，但总体上液体活检的分子特征可能为个体化治疗提供信息。目前尚无研究证明CTC或ctDNA分子分型的绝对临床效用。研究局限性包括：临床队列中CTC检测时机由临床医生决定，研究队列入组存在选择偏倚；未根据CTC水平分析无进展生存或总生存；回顾性设计导致无法准确确定除骨、肝外的具体转移部位；也无法评估ILC对内分泌治疗的敏感性差异。结论：与导管型mBC相比，小叶型mBC患者的CTC更常升高，且升高幅度往往更大。混合型导管-小叶形态的CTC水平在数值上更接近导管型mBC。未来研究应超越CTC计数，进行包括表型评估和基因分型在内的综合分子表征。
